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如果把1982年批准的重组胰岛素Humulin，作为全球首个重组生物药的话，现代生物医药产业已经迈过37个年头。当前生物医药增长迅猛，接近300个重组生物医药产品在欧美市场销售。 最近，专注生物医药工艺、法规及产能研究的专业性组织BioProcess Technology Consultants (BPTC) ，对比了2008-2018十年间全球生物医药的工业发展概况，公布的部分数据显示生物医药的强劲增长。 与此同时，随着国内资本市场及政策导向的双重作用下，2018年从某种意义上也是国内生物医药的元年，进入前所未有的黄金发展期。站在全球生物医药高速发展与变革的行业潮头，让人对其未来充满遐想。 全球生物药的十年 根据BPTC的数据统计，截止到2019年6月，全球生物制药在2018年的销售额达到2100亿美金，十年前这一数字仅为908亿美金，增长了一倍以上。产品数量从113个激增到255个。这其中最值得注意的是，哺乳动物表达的抗体类药物销售额从2008年的370亿美金增长到1350亿美金，增长了3.6倍。 2013年，阿达木单抗作为全球首个单年销售额突破100亿美金的生物制药产品，首次登上全球药王宝座，目前已经连续7年坐稳此宝座，2018年销售额达到199亿美金。虽然很大可能将错失全球首个单年销售额突破200亿美金的产品，但是未来三年内仍将坐稳药王宝座。 ▲2008/2018全球生物药市场对比 （https://www./） 具体的看单个产品，2008年的生物制药中的药王Enbrel销售额为61.91亿美金，当年榜单中的7个产品，直到今天还在全球生物医药的前十名单中，而当年的处方药药王Lipotor早已经消失在畅销药名单中。这充分显示出生物制药生命周期长的特点，通常在10年左右才会达到销售额顶峰。当然生物类似药的发展才刚刚起步，对于原研药的渗透还没有那么显著，生物类似药的发展在未来很长一段时间内值得关注。 前十榜单中的变化不大并不意味着生物药的发展比较缓慢，十年前前十药物的销售额总和占到所有销售额的48.8%，2018年前十药物的销售额总和仅占到所有销售额的38.1%，意味着生物制药在头部效应明显的同时，群体效应正在加强，重磅炸弹产品的数量正在不断增长。 ▲2008/2018全球前十畅销生物药对比 （https://www./） 前十榜单中的变化不大并不意味着生物药的发展比较缓慢，十年前前十药物的销售额总和占到所有销售额的48.8%，2018年前十药物的销售额总和仅占到所有销售额的38.1%，意味着生物制药在头部效应明显的同时，群体效应正在加强，重磅炸弹产品的数量正在不断增长。 对于当前高歌猛进的抗体来讲，1986年批准首个产品Orthoclone OKT3，20年后的2006年首次成为生物药中最大的分类，自此之后不断扩大其份额。根据BPTC的调查统计，全球目前有1200个左右的生物药物正在进行研发，超过90%的为抗体类药物。还有接近200个以微生物表达体系的生物药物，这其中25%的为抗体类药物。随着纳米抗体等其它形式的蛋白药物发展，微生物表达等表达体系在未来也可能变得多元化。 ▲哺乳动物细胞表达的产物分类及研究阶段 （https://www./） 国内生物药的十年 看到BPTC这份简要报告后，笔者也试图去捋清国内生物药在过去10年中的发展，然而如我们刚刚起步的国内生物药市场一样，所积累的数据极为有限。 很难去统计到当前国内生物药的数量，以粗略地估算，应该超过百种，根据IQVIA在销售额终端显示的数据，2018年的国内生物制剂总销售额达到933亿元，2013-2018年间的复合增长率为11%，以此增长率推算，十年前的销售额约为360亿元。 ▲国内生物药市场份额及组成 （左图源自IQVIA，右图修改自GBI SOURCE） 根据GBI SOURCE的统计，从产品分布来看，国内生物制药中26%的市场份额为重组蛋白，这主要包括生长激素、胰岛素、红细胞生成素等第一代基因药物；疫苗类产品占据第二大的市场份额，达到16%，充分显示出国内的人口优势；10%的为血液制品，这主要包括凝血因子等提取产品，重组类的产品几乎没有；与全球趋势不同的是，国内抗体类药物仅占到10%，市场份额仍然比较有限。 对于国内生物制药的盘点，很难一一具体到产品，但从几个典型的产品及公司的则可展现这十年间的趋势。作为国内首个国产胰岛素生产厂家，通化东宝一直是这一领域的领先者，2008年其全年销售额仅为3.1亿元，2018年其销售额到19.4亿元，增长显著，但整体市场份额仍然被若和若德等外企占据。 十年前，国内批准的抗体药物仅为9个，7个进口，2个国产。10年后，这一数量增加到40个，26个进口，14个国产。无论从数量和销售额来看，仍然是进口产品为主。2000年批准的利妥昔单抗和曲妥珠单抗两者的销售额，已经占到2018年国内抗体销售总额的一半。反观国内产品，进展仍然比较缓慢，2006年批准的I-131抗体唯美乐已经基于销售额及生产的问题黯然退市。同年批准的益赛普则一直坐稳本土抗体类药物的头把交椅，2017年成为首个国内年销售额突破10亿元的抗体类药物。 然而这一格局将在今年被打破，本周信达生物和君实生物先后公布中期业绩，各自的PD-1抗体在上市首年上半年就分别实现3.32亿元和3.08亿元的销售额，有望在上市首年突破10亿元的销售额，全力接轨全球生物制药市场。 从以上的数据来看，由于起步晚，国内生物药的对比在2008-2018年十年间或许针对性并不强，需要将这时间缩短到3-5年内才更具代表意义。从某种意义上说，过去的10年，是国内生物医药积聚力量的阶段，是不断积累的管线。 十年前，国内治疗型生物药的临床申请数量仅为4项，这一数据在2018年上涨到101项。从当年临床批准量来看，十年前不足十项，2018年达到113项，90%以上的项目在当年即可获得临床结论，而这一情况，不说在十年前，五年前或许都需要24个月才能获得临床批件，监管机构的高效变革让国内生物药在2008-2018这个十年尾巴中实现飞跃。然而从上市申请数量上来看，这十年间进展更是极为微小，仅在2018年有显著提升，这一情况在未来一段时间将不断上升，标准这国内生物医药进入收获期。 ▲国内治疗型生物药注册情况 （药渡数据库） 为何国内生物医药在这十年间进展仍然缓慢？首要的问题当然是缺少研发资金来源。2018年4月，香港交易所发布了修订了《新兴及创新产业公司上市制度》细则，在允许未通过主板财务资格测试的生物科技企业上市，明确指出对生物科技企业的支持，目前已经有6个生物技术公司基于此种方式登录港股，还有多个在排队中。2109年，国内的科创板也将生物技术明确为六大硬科技领域，进一步为高投入的生物医药助力。毫不夸张地说，从管线进展及资本投入来看，2019年可以被称为国内现代生物医药工业的元年。 很显然，我们很难用相对精确的数字来描述国内生物药在十年内的发展，但是每一个亲历这十年国内生物医药的从业者，仍然可以用相对感性的情绪去把握这十年的温度。或许是越来越多的生物园区，越来越多的工作机会，越来越高的薪资待遇；也可能是公司上市带来的亿万富翁，又或许是伴随着你的成家立业；也可能园区里的那些起起落落的生物制药企业。浮浮沉沉，唏嘘不已。 未来生物药的十年 展望下个十年，从数字上来看，全球生物制药仍然将保持双位数高增长，2028年全年销售额将有望接近6000亿美金，产品数量有望超过400个，细胞治疗及基因治疗等先进疗法的产品数量将不断增多。 对于国内市场，早前对于国内PD-1/PD-L1市场预测在2028年即达到500-600亿元，整个抗体市场有望达到900-1000亿元，将成为国内生物药的支柱。如果国内抗体药物在2028年达到全球生物制药占比的平均水平30%以上，2028年国内生物药的总体销售额或将接近4000亿元。 下一个十年，全球生物医药的研发仍然将朝着先进疗法的趋势发展。抗体药方面，双特异性抗体基于更复杂的药物机理，有望成为抗体药开发的主流。当前全球有超过80个双特异性药物正在进行研发，主要以肿瘤药物为主，未来将在其它领域及产品迭代方面起到重要作用。 ▲目前临床阶段在研的双特异性抗体药物 （Pharmacology & Therapeutics 201 (2019) 103–119） 细胞治疗、mRNA及基因治疗等先进疗法引领个性化治疗的未来，给予更好的临床疗法。对于更多癌症类的不治之症，将实现更为彻底的治疗方式，真正实现治愈的愿望。在罕见病方面，基因编辑等技术的进一步应用则有望取得更多得突破。除了疾病的治疗，干细胞在抗衰老等领域，则将给人类带来更好的生活体验。 ▲全球自体细胞治疗市场格局 曾经有人说，21世纪是生物的世纪，面对如IT等行业的快速发展，很多人觉得是一句玩笑，还有的人乐观估计这句话将在下半世纪实现。然而站在全球药物的研发背景下，生物药正当时。 |
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