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8月31日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的上市申请（JXHS1800054/5）已审批完毕，并进入制证阶段，意味着奥希替尼正式作为NSCLC的一线疗法在中国获批。 
奥希替尼于2017年3月在中国首次获批用于往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者，当时的注册审批周期仅有7个月，创下了进口药进入中国的最快速度记录，距离美国首次获批也仅有15个月。而此次作为一线疗法在中国获批，从递交申请到正式获批历时10个月，距离美国获批一线疗法仅隔16个月，体现了我国药监机构加快有临床价值创新药在国内上市的决心和执行力。 
2018年10月，奥希替尼已经通过“抗癌药医保准入专项谈判”进入国家医保目录， 作为晚期非小细胞肺癌的二线疗法使用，医保支付标准为510元（80mg/片)、 300元（40mg/片），降幅达70%，大幅减轻了肺癌患者的经济负担。肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因，NSCLC约占所有肺癌的80%-85%。大约10-15%的欧美NSCLC患者和30%-40%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变。这些患者对EGFR-TKIs治疗特别敏感，EGFR-TKIs可以通过阻断驱动肿瘤细胞生长的细胞信号传递通路来抑制肿瘤生长。另外，大约25%的EGFR阳性NSCLC患者在确诊时就已经发生了脑转移，在确诊两年以后，脑转移患者的比例会增加到40%，这群脑转移患者的中位生存期通常不足8个月。阿斯利康开发的第一代EGFR靶向药物易瑞沙（吉非替尼），作为EGFR靶向治疗的一线标准药物之一，开启了晚期NSCLC的精准诊疗时代。但是之后发现，接受一代EGFR-TKIs治疗的患者中，约有60%的患者会由EGFR-T790M突变引起耐药，阿斯利康为此进行深入研究并开发了奥希替尼。奥希替尼是不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变，与第一代和第二代EGFR-TKIs相比，其穿透血脑屏障的能力更强，对合并中枢神经系统转移的患者具有很好的疗效。随着奥希替尼在NSCLC靶向治疗中的地位不断提升，不仅打破了晚期NSCLC患者对一二代 EGFR-TKIs 治疗耐药后无药可用的瓶颈，也提高了EGFR阳性晚期NSCLC患者的临床一线治疗的获益门槛。根据奥希替尼作为一代EGFR-TKIs耐药后二线疗法的真实世界用药数据及FLAURA研究进展后结局报道的数据，最终显示一代EGFR-TKIs耐药后T790M突变阳性适宜接受奥希替尼二线治疗的晚期NSCLC患者不足1/4。也就是说，奥希替尼作为二线治疗，受益的人群还是十分有限的，如何能够提高EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者一线治疗的生存获益更为重要。而临床数据方面，奥希替尼作为一线疗法，在与一代EGFR-TKIs的头对头PK中也显示出了更明显的生存优势，将奥希替尼称为晚期非小细胞肺癌治疗的划时代药物并不为过。奥希替尼在中国作为二线疗法获批上市后，前9个月的销售额就超过了5亿元人民币。随着奥希替尼在美国、欧盟、日本陆续获批新适应症并被推荐为一线标准治疗方案后，2018全年销售收入达到18.6亿美元，占阿斯利康肿瘤业务收入的约31%。此次在中国获批一线疗法后，奥希替尼的中国市场业绩有望再上新台阶。奥希替尼从启动首个临床试验到获得FDA批准上市，用时仅2年半，是阿斯利康史上最快的新药研发项目之一。之所以能这么顺利，很大一个原因就是奥希替尼在临床试验中取得了出色的数据。目前，奥希替尼已经在全球70多个国家或地区获批一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，在全球80多个国家或地区获批二线治疗EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC患者。NMPA此次批准奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC主要基于III期FLAURA研究的数据，相关研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》。数据显示，与EGFR-TKI标准一线疗法相比，奥希替尼80mg作为一线用药在无进展生存期（PFS）方面展现出显著优势（18.9 vs 10.2个月），并且在有或无中枢神经系统转移的患者中均显示出了PFS优势。亚洲队列数据（包括中国患者）与全球数据基本一致。更重要的是，中期分析的总生存期（OS）数据令人鼓舞，奥希替尼相对于标准EGFR-TKI组可降低37%的死亡风险。FLAURA研究各组中位PFS数据（月） 
安全性方面，FLAURA研究的数据与之前临床试验的结果一致：奥希替尼作为一线疗法总体耐受性良好，主要3级及以上不良反应包括皮疹/痤疮（1%）、腹泻（2%）和甲沟炎（1%）。 今年4月10日-13日的欧洲肺癌大会上，阿斯利康公布了I期AURA研究2个扩展队列的最终分析结果，为奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的获益再添新证。60名未经治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者分别接受每日1次的奥希替尼80mg或160mg治疗，直至疾病进展或达到其他终止治疗标准。中位随访时间19.1个月。结果显示，奥希替尼80mg和160mg的ORR分别为67%和87%，应答持续时间（DoR）分别为19.3和16.7个月，中位PFS分别为22.1和19.3个月。最常见的不良反应包括腹泻、口腔炎、甲沟炎等。80mg组中所观察到的不良反应与先前的研究结果一致，未发现新的不良反应。 8月9日，阿斯利康宣布FLAURA研究达到了OS的次要终点，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者相比一代TKIs治疗显示出了具有统计学意义和临床意义的OS改善。这也使得奥希替尼成为美国FDA认可的史上第一个延长总生存的EGFR靶向药！详细数据将在不久后召开的ESMO会议上公布。 正是由于出色的临床数据，泰瑞沙一线疗法目前已经在美国、欧盟和日本等超过70多个国家和地区获批，并被美国《国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》、《泛亚转移性非小细胞肺癌患者管理临床实践指南》和《日本肺癌指南》均列为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的优选推荐药物。 
关于奥希替尼一线使用耐药的担忧，阿斯利康在2018年10月19日宣布发现其耐药机制主要与MET扩增和EGFR C797S 突变有关，而未出现EGFR-T790M导致的获得性耐药。为此阿斯利康在当日同时宣布启动一项开放标签的多中心II期ORCHARD研究，入组的也都是接受奥希替尼一线治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者。此外，提前谋划的阿斯利康还在奥希替尼治疗耐药的局部晚期或转移性EGFR+/MET+NSCLC患者中开展了代号为SAVANNAH研究的II期研究，评估奥希替尼联合沃利替尼（和记黄埔医药的c-MET抑制剂）疗效。4月初举行的AACR年会公布了Ib期TATTON研究中2个队列的中期数据。其中，奥希替尼联合沃利替尼治疗经奥希替尼一线治疗后疾病进展的MET扩增EGFR突变非小细胞肺癌的扩展队列分析结果显示该组合具有可接受的安全性，客观缓解率为25%，中位缓解持续时间9.7个月。AACR2019年会上同时还有多篇关于奥希替尼治疗耐药的机制研究壁报报道，探讨了奥希替尼耐药与AXL、MERTK、AKT3、MEK/ERK等信号通路蛋白之间的关系。阿斯利康不仅是研发EGFR突变靶向药物的开路先锋，也是肺癌治疗的引领者。除了开启NSCLC精准治疗新时代的第一代EGFR抑制剂吉非替尼，克服标准EGFR-TKI治疗T790M突变耐药的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，以及显著延长III期不可切除NSCLC患者生存期的PD-L1单抗，阿斯利康的肺癌管线中还有比较多有看点的产品，包括：- 与晨泰医药合作，针对NSCLC脑转移患者开发具有高血脑屏障渗透性的EGFR TKI 新药AZD3759，目前处于临床II/III期阶段；
- 针对与T790M突变耐药相关的EGFR C797S突变新药AZ7608，目前处于临床前阶段。
- 去年，阿斯利康与国投创新合资成立了迪哲（江苏）医药有限公司，以加快中国本土新药研发步伐，目前进展最快的是JAK1抑制剂AZD4205，处于非小细胞肺癌的临床I期阶段。
- 针对其他基因突变型NSCLC的药物，包括mTOR抑制剂AZD2014，FGFR抑制剂AZD4547，MEK抑制剂Selumetinib，凡德他尼 (EGFR/RET/VEGFR2抑制剂），这些药物都被纳入了一项正在进行的基因分型伞式研究（SAFIR02_Lung），将根据晚期NSCLC患者高通量分子生物学分析结果，接受以上靶向药物作为一线含铂治疗后的维持治疗方案。
无敏感基因突变的肺癌患者约占所有肺癌患者的一半，阿斯利康针对这类患者也在广泛开展肿瘤免疫治疗项目。PD-L1单抗Durvalumab（商品名：Imfinzi）目前正在开展针对肺癌患者的单药研究（包括ADJUVANT BR.31, PACIFIC-2, PACIFIC-5, 和 PEARL III期临床试验），以及联合Tremelimumab或化疗的研究（包括 NEPTUNE, POSEDION, ADRIATIC 和CASPIAN III期临床试验）。在中国，阿斯利康打造了“肺癌诊疗一体化中心”的治疗创新方案，通过智能高效的诊断技术，院内外多学科团队合作诊疗以及标准化的院后康复管理模式，帮助肺癌患者获得涵盖诊断、治疗和康复环节的全病程一体化诊疗方案，积极做到早诊早治和科学康复。相信随着奥希替尼作为一线疗法在中国获批以及阿斯利康在肺癌领域丰富的管线储备，中国肺癌患者的治疗和生存获益也将持续改善。
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