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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2018年12月第34卷 第12期 如需转载，请注明出处！ ■ 作者：刘晓夏，邹 丽 ■ 单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 摘要：虽然乙型肝炎（乙肝）疫苗联合乙肝高效价免疫球蛋白的免疫可以有效地预防围产期和幼儿期乙肝感染，但我国每年约有（12~17）万儿童因免疫失败成为慢性乙肝病毒感染者。因此，对乙肝女性的孕前、孕期及产后进行规范化管理，从源头上阻断乙肝母婴传播，将宫内感染和新生儿感染风险降到最低是当务之急。文章结合我国及国外最新指南，对乙肝女性围产期的预防和管理进行总结和概述。 关键词：乙型肝炎；妊娠；乙型肝炎表面抗原；围产期管理；临床指南 乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）母婴传播是导致慢性HBV感染的主要原因。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。尽管近年来乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用已显著降低了乙肝母婴传播，但仍有10%~15% 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性孕妇所分娩的新生儿发生免疫失败，且新生儿一旦感染，90%以上会发展为慢性HBV感染［1］。因此，向HBV感染的女性普及乙肝相关知识，指导其妊娠时机的选择和准备，严格管理其围产期的治疗，对进一步阻断HBV母婴传播、降低新生儿慢性感染率至关重要。本文将综合我国中华医学会妇产科学分会产科学组《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）》［1］、中华医学会肝病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》［2］和《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》［3］、美国母胎医学会《妊娠期乙型肝炎的筛查、治疗及垂直传播的预防指南》［4］、加拿大妇产科医师协会《临床实践指南：乙型肝炎与妊娠》［5］和欧洲肝脏研究学会《EASL临床实践指南：慢性乙型肝炎的管理（2017）》［6］等多篇指南，对乙肝女性围产期管理的相关内容进行总结。 孕前咨询与治疗 1.1 慢性HBV感染 慢性HBV感染是指HBsAg阳性持续6个月以上，如果肝功能正常，称为慢性HBV携带；如果肝功能异常，且排除其他原因，则诊断为慢性乙型肝炎。慢性HBV携带者每6~12个月需复查肝功能并进行其他必要检查。 1.2 孕前HBV筛查 我国多篇指南均指出，育龄期妇女孕前需完善乙肝“两对半”筛查（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）［1，7］。美国及加拿大指南提出：所有孕妇妊娠早期应通过检测HBsAg以筛选HBV感染［4-5］。以上内容提示，孕前（至少孕早期）应该明确患者是否存在HBV感染，对于感染者应积极普及乙肝相关知识，并进行病情评估，包括疾病分期与血清学评估、传染风险评估（HBeAg、HBV-DNA载量、肝功能、肝脏超声等），积极转诊，接受临床指导。 1.3 乙肝女性的妊娠时机 肝功能一直正常的感染者可正常妊娠，若出现以下情况不宜妊娠：急性乙肝、慢性乙肝肝脏损害严重、肝硬化、近期肝功能异常较为明显，且肝功能波动较大，常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血症、伴有严重的肝外系统表现、曾因肝病不能承受妊娠者。如经治疗后肝功能恢复正常，且停药后6个月以上复查正常则可妊娠［1］。另外，欧洲肝病学会2017年指南推荐：慢性乙肝若无进展期肝纤维化、且计划近期妊娠的育龄期女性或可谨慎推迟治疗，直至分娩［6］。 1.4 抗病毒药物对妊娠的影响 若患者在接受抗HBV治疗期间发生妊娠，那么有必要对现有治疗方案和是否继续妊娠重新进行评估［8］。（1）干扰素对细胞有抗增殖作用，可抑制胎儿生长，使用期间必须避孕，若意外妊娠，则需终止妊娠。（2）核苷（酸）类似物中，阿德福韦和恩替卡韦（C类）对胎儿发育有不良影响或致畸作用，妊娠前6个月和妊娠期间忌用。如果服用恩替卡韦、阿德福韦期间妊娠，不需要终止妊娠，可推荐转用替诺福韦后继续妊娠。（3）替诺福韦和替比夫定（B类），孕中晚期使用对胎儿无明显影响。（4）拉米夫定属于C类药，但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷风险，故临床上时常将拉米夫定作为B类药物使用［9］。 以上药物都要评估治疗收益和风险来综合斟酌，如在使用任何抗病毒药物期间妊娠，须告知患者所用药物的各种风险，同时请相关医师会诊，以决定是否终止妊娠或是否继续抗病毒治疗。美国食品和药物监督管理局（FDA）妊娠期药物分类（抗乙肝病毒）为：B类：替诺福韦、替比夫定；C类：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、干扰素。其中妊娠B类药物：妊娠可继续；非妊娠B类药物：更换妊娠B类药物，不建议终止妊娠；使用干扰素者，终止妊娠。 孕期管理与治疗 HBsAg阳性的孕妇妊娠期需检查肝功能、HBV-DNA载量、HBeAg和肝脏超声检查，特别关注血清丙氨酸转氨酶（ALT）的升高水平，综合评估疾病严重程度，以对围产期HBV传播风险进行分层，推荐转诊至上级医院，并联合感染科、消化科专家确定治疗方案。严格掌握抗HBV治疗的适应证，控制不必要的抗病毒人群。妊娠期抗病毒治疗应该考虑2个主要的因素：既可及时地恢复孕妇肝功能，还可降低高HBV-DNA载量暴露后带来的新生儿感染风险。 2.1 仅肝功能轻度异常者不建议行抗病毒治疗 HBV感染者孕期肝功能异常并不增加HBV母婴传播的风险，分娩后多数孕妇肝功能将恢复正常。因此，不能对肝功能异常者进行常规抗病毒治疗。乙肝女性妊娠后，必须定期复查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者，如无症状，每1~2个月复查1次；如ALT升高但＜2×ULN（参考值上限）、且无胆红素水平升高时，无需用药治疗，间隔1~2周复查；如ALT水平升高＞2×ULN，或胆红素水平升高，需转诊至上级医院，并联合感染科专家，综合评估是否可以继续妊娠或住院治疗［1］。 2.2 乙肝活动期应立即抗病毒治疗 乙肝活动后，不仅根据ALT水平，还应该根据肝功能检测的其他指标，如血清胆红素、白蛋白、血浆氨和凝血等指标，以及HBV-DNA载量、HBeAg和肝脏超声检查，全面评价疾病的严重程度，并排除其他导致ALT升高的因素后，决定是否立即进行抗病毒治疗。妊娠期抗病毒治疗后，还应该对孕妇继续妊娠做出风险评估，确定是否终止妊娠［3］。（1）若HBV-DNA阳性，排除其他相关因素后，出现ALT显著异常，＞5×ULN的慢性乙肝患者或者诊断为肝硬化的患者，在充分沟通和知情同意的情况下，应立即开始抗病毒治疗。（2）若HBV-DNA阳性，ALT在2~5×ULN时可继续观察至妊娠24周，如果观察期间ALT升高＞5×ULN，应立即给予抗病毒治疗。如果ALT降低至＜2×ULN，可继续观察至妊娠24周。如果ALT仍在2~5×ULN范围，妊娠24周也应该进行抗病毒治疗。（3）若HBV-DNA阳性，ALT正常或＜2×ULN，无肝硬化表现，暂不需要抗病毒治疗，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT＞2×ULN），应立即开始抗病毒治疗。（4）抗病毒治疗一般首选替诺福韦，也可应用替比夫定（中国）。对愿意接受母体抗HBV治疗的孕妇，建议选择替诺福韦作为一线药物（美国）。（5）服药过程要全程在医生指导、监测下，不能漏服和随意停服。长期服用替比夫定患者注意检测肌酸激酶，服用替诺福韦者要注意复查肾功能［至少包括估算肾小球滤过率（eGFR）和血清磷水平］。 2.3 慢性乙肝感染者根据情况行抗病毒治疗 HBV-DNA载量是围产期传播的最强独立危险因素，载量高应及时行抗病毒治疗。但对于何时开始抗病毒治疗，以及在开始抗病毒治疗的HBV-DNA阈值问题上，尚无统一的意见。（1）中国指南指出［3］：HBV-DNA载量＞2×106kU/L且ALT正常者，妊娠第24~28周开始抗病毒治疗，分娩期复测HBV-DNA定量，并视肝功情况于分娩后1~3个月停用或继续治疗。停药后可母乳喂养。（2）美国指南指出［4］：对HBV感染且病毒载量＞（2×105~2×107）kU/L的孕妇，建议28~32周时行抗病毒治疗，以降低宫内感染发生风险，其中替诺福韦作为推荐的一线治疗药物。（3）加拿大指南指出［5］：在孕妇HBsAg阳性、HBV-DNA载量＞2×105kU/L情况下，推荐在妊娠28~32周行抗病毒治疗，推荐药物是替诺福韦，每天1次，口服300mg，从妊娠28~32周开始，一直持续至分娩，并为了减少产后肝炎暴发，建议延长使用至产后4~12周。（4）欧洲肝病学会指南指出［6］：HBV-DNA水平较高（＞2×105 kU/L）或HBsAg＞104 kU/L的所有妊娠女性，应于妊娠24~28周时，开始应用替诺福韦抗病毒治疗预防，持续至分娩后12周。 目前关于行抗病毒治疗的时机以及停药时间并无定论，早期启动抗病毒预防性治疗好处在于，可为降低HBV载量至预防母婴传播水平争取到足够的治疗时间；而晚期启动治疗好处在于，可降低胎儿对抗病毒药物的暴露量及潜在的毒性风险，也可能降低母亲发生耐药的风险。多家制定每个指南时参考的研究不同，内容有限，很多为回顾性研究或小样本研究，因此对于抗病毒治疗的HBV-DNA阈值问题和时机选择意见迥异。而且，更无明确的数据表明积极抗病毒治疗可保证孕妇及婴儿的长期安全性。这提示我们在关注母婴阻断成功率的同时，也应兼顾抗病毒治疗对母亲及新生儿造成的长远影响，严格掌握抗病毒治疗的时机，与患者充分沟通并权衡后再进行。 2.4 孕期使用乙肝免疫球蛋白不可取 所有指南均指出，孕晚期应用乙肝免疫球蛋白无预防母婴传播的作用。理由是若HBV在肝脏内大量复制，注射乙肝免疫球蛋白的剂量根本不足以阻断HBV母婴传播的效果，而且还可能形成抗原抗体免疫复合物，对母体及胎儿产生不利影响；另外妊娠期使用球蛋白可能产生病毒变种，导致现有的乙肝疫苗失效。 2.5 减少介入性产前诊断 我国指南指出：HBV感染孕妇羊水穿刺，若HBeAg阴性，并不增加新生儿HBV母婴传播的风险；若HBeAg阳性，是否增加胎儿感染的风险研究较少，还有待进一步研究［10］。有国外指南推荐，应通过减少产前有创操作使感染传播风险最小化。美国指南指出［4］，对于HBV感染的孕妇，如病毒载量大于107kU/L，行羊膜腔穿刺或绒毛活检时可能增加母胎间HBV传播的风险。加拿大指南提出［5］：对HBsAg阳性的孕妇鼓励进行非整倍体无创基因检测，优于有创性检查，并告知孕妇在进行羊膜穿刺术、病毒载量大于2×105kU/L的情况下，宫内传播的风险增加。如有可能，应避免分娩期有创性操作（如胎儿心电图、头皮血乳酸检测），因为这些会增加婴儿经皮暴露HBV的风险。 2.6 分娩方式的选择 HBV母婴垂直传播主要发生于分娩时，而非妊娠时。因此，产科医生应充分评估孕妇分娩方式及其风险。目前我国、美国及加拿大指南均指出，剖宫产分娩不能减少母婴传播，不能以阻断 HBV 母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。无论顺产还是剖宫产，新生儿必定接触到大量母血，只要及时注射足量的免疫球蛋白即可，具体分娩方式应根据产科相关情况决定。 产后管理 3.1 新生儿免疫 所有指南均强烈推荐乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫阻断HBsAg阳性孕妇的母婴传播。母亲HBsAg阳性者，新生儿出生后建议尽早（不迟于12h）内注射完第1针球蛋白（原则上越早越好）［1］。疫苗注射按正常流程进行：出生24h内注射第1针（与球蛋白不同侧），1个月和6个月各1针。 3.2 母乳喂养 我国指南推荐，新生儿在出生12h内注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗后，无论孕妇HBeAg阳性还是阴性，均可母乳喂养，无需检测乳汁中有无HBV-DNA［1］。美国及加拿大指南亦鼓励母乳喂养，加拿大指南还指出，即使新生儿没有接种疫苗，母乳喂养并不会增加HBV感染风险［5］。但是“大三阳”、HBV-DNA高载量还是有潜在传染风险的，特别是当母亲出现乳头破损或婴儿口腔溃疡、腹泻等情况时风险成倍增加。此时应暂时停止母乳喂养，待情况好转后重新开始母乳喂养。HBV产妇正在接受替诺福韦治疗并不是母乳喂养的禁忌证，但因为母乳中有一定浓度的药品，不容忽视药物的累积作用对婴儿的损害，不建议进行母乳喂养。 参考文献：略 |
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