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不可逆抑制剂可分为专一性与非专一性两大类。专一性不可逆抑制剂只与活性部位的基团反应，与其它基团不反应，所以抑制剂与酶以固定的比例反应，即所谓有化学计量关系。同时，酶与抑制剂作用后会完全失活，抑制剂与失活的酶也不再发生反应。因为抑制剂需要进入活性中心才能起作用，所以当有大量底物存在时，底物先与酶的活性部位结合，抑制作用就会减弱，称为底物保护作用。 专一性的不可逆抑制剂，又可以分为Ks型和Kcat型两类。前者具有和底物类似的结构，通过与酶的亲和力来对酶进行修饰，所以又称为亲和标记剂；后者被酶催化以后才具有抑制作用，称为“自杀底物”。 Ks型不可逆抑制剂能与特定的酶结合，它们的结构中带有一个活泼的化学基团，可以与酶分子中的必需基团起反应，使酶活力受到抑制。在这个过程中，抑制剂与酶的亲和力决定了它的抑制作用强弱和选择性高低。动力学上经常用酶与抑制剂复合物的解离常数Ks来表示亲和力，所以称为Ks型抑制剂。
亲和标记剂只对底物结构与其相似的酶有抑制作用，具有专一性。例如，L-苯甲磺酰赖氨酰氯甲酮（TLCK）是胰蛋白酶的亲和标记剂，而L-苯甲磺酰苯丙氨酰氯甲酮（TPCK）则是胰凝乳蛋白酶的亲和标记剂。
自杀底物的结构中没有直接的活性基团，只有潜在的活性基团，而且酶可以把它们作为底物来催化。当催化作用进行到一定阶段以后，潜在的化学基团就会被活化，和活性中心发生共价结合，使酶失活。这种过程称为酶的自杀失活作用，而这类底物则称为“自杀底物”。因为它需要被酶催化才具有活性，所以酶的催化常数Kcat越高，抑制作用越强。因此，自杀底物也叫Kcat型不可逆抑制剂。 自杀底物所作用的酶，称为自杀底物的靶酶。酶的自杀底物专一性非常高，平时以潜伏状态存在，只有遇到靶酶时才会被激活，发挥抑制作用。所以针对某些病原菌或异常组织中所特有的酶，可以设计相应的自杀底物，作为副作用很小的高效药物。 由于广泛使用青霉素，很多菌株对青霉素产生了耐药性，其原因多是细菌体内被诱导产生出一种能分解青霉素的β-内酰胺酶。近年来，合成了多种内酰胺酶的自杀底物，如青霉素亚砜衍生物等，可以恢复青霉素的杀菌效果，灭杀耐药菌。
有趣的是，青霉素本身也是一种自杀底物。革兰氏阳性菌的细胞壁主要由肽聚糖构成，合成肽聚糖的最后一步需要转肽酶（糖肽转移酶）催化形成五肽桥交联起来，才能具有功能。青霉素内酰胺环上的高反应性肽键会被转肽酶活性中心的丝氨酸羟基亲核攻击，形成共价复合物，导致酶失去活性。这样细胞壁就会有缺损，容易因渗透压变化而破裂致死。 |
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