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知识小课堂 纯科普，无耐心的慎入 导语 内质网应激参与多种疾病进程，是一种泛在的病因机制，内质网应激是细胞的重要防御机制，最大限度地对抗内外源性的应激，应激可激活下游信号使得蛋白折叠功能恢复或细胞死亡，在多细胞动物中，持久或者强烈的内质网应激会引发程序性细胞死亡或者凋亡。 1. 什么是内质网应激（ER stress），激活通路有哪些？ 内质网应激（ER stress）表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱 ,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和 caspase-12 介导的凋亡通路等信号途径 ,既能诱导糖调节蛋白 (glucose2regulated protein 78 kD , GRP78) 、GRP94 等内质网分子伴侣表达而产生保护效应 ,亦能独立地诱导细胞凋亡。 ER stress激活的信号通路 Ire1通路 应激条件下，哺乳细胞Irelα（inositol-requiring enzyme1 α）活化后，特异性地剪接转录因子xBPI的mRNA去除26个bp组成的片段。剪接后的XBPI mRNA具有活性（翻译产物与剪接前相比C端由于读码框移而改变），其作用于下游基因进而引发一系列反应。 PERK(PEK)通路 PERK（PKR-like ER kinase）N端感受ERstress信号后，非配体依赖性的二聚化结构域激活，特异性地磷酸化eIFZα的51位的丝氨酸进而下调胞内蛋白合成的整体水平。 ATF6通路 ATF6（activating transcription factor 6） N端含有bZIP的转录激活功能域，C端位于ER腔内，具有多个BIP结合位点和两个高尔基体定位信号。非ER stress时，ATF6和BIP形成稳定的复合物，通过BIP对GLS的抑制作用而停留在ER上。ER stress时，ER腔内未折叠蛋白堆积信息使BIP和ATF6分离，BIP对GLs抑制作用的解除导致ATF6转移到高尔基体，由高尔基体蛋白酶S1P及S2P对其跨膜片段进行切割，产生游离的50kuN端片段（活化的ATF6）。活化的ATF6 N端切割段可转移到核内促进含ERSE的转录因子(如XBPI)及UPR靶分子(如BIP)等基因转录。 2. 引起细胞ER stress的因素 1. 代谢压力——细胞营养物质缺乏（蛋白质及核昔酸的生物合成均需要必要的营养物质） 葡萄糖饥饿 氨基酸饥饿 2. 影响蛋白质翻译后修饰的因素 如还原物质二琉基苏糖醇(DTT)、β琉基乙醇(β-ME)、同型半胧氨酸(homoeystine);糖基化抑制剂衣霉素(tunieamyein)、葡萄糖胺(glueosamine)、2-脱氧葡萄糖(2-deoxyglueose)等。 3. 影响ER钙离子平衡的药物 如ER Ca2+酶抑制剂Thapsigagrin,钙离子载体A23187,钙离子鳌合剂EGTA,抗生素lonomycin等。 4. 突变基因表达的结构异常蛋白在ER堆积。 5. 其它一些有害因素如细胞病毒感染等。 |
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