急性咽炎抗菌治疗探讨

基于阿莫西林和头孢类抗菌药会增加患者未来多方面风险，且考虑了抗菌药物的总体疗效和安全性证据，并尽量减少耐药性的风险 2018NICE 指南强调克拉霉素 5d 疗程是青霉素过敏或不耐药的首选替代药但并不推荐头孢类/阿莫西林作为青霉素的首选替代 ^[1]。

同为β内酰胺类抗菌药，但头孢类/阿莫西林会增加患者未来多方面风险：

1. 在阿莫西林治疗后，由尿分离出的大肠埃希菌对阿莫西林的耐药风险明显增加；

2. 如果咽喉痛是由腺热引起的，服用阿莫西林的患者常出现过敏性反应 (红斑性皮疹)；

3. 对青霉素有速发型过敏史的患者同样可能对头孢类及其他β-内酰胺类抗菌药过敏。

克拉霉素等大环内酯类可作为青霉素过敏或苯氧甲基青霉素不耐受患者的首选替代药：

1. 克拉霉素 5d. 与青霉素 V10d. 对链球菌的根除率与临床治愈率无显著差异；

2. 多个研究显示β内酰胺类抗生素根除 GABHS 失败率高，尤其是复发患者；

3. 大环内酯类药物胞内渗透率高使它成为 GABHS 咽炎可选择的抗生素方案。

思考：同为大环内酯类，为什么阿奇霉素没有出现在 2018NICE 指南的推荐中？

PK/PD 理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，根据各类抗菌药物的 PK/PD 特点指导抗菌药物的临床用药，可优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理应用 ^[2]。在既往比较了 PK/PD、代谢和组织渗透率、代谢物活性、防突变浓度，耐药性等的众多证据的基础上，最新文献总结：「克拉霉素可能比阿奇霉素具有重要的优势，在选择大环内酯治疗这些疾病时应考虑到这一点」^[3]。

一、克拉霉素与阿奇霉素存在明显的 PK/PD 差异

1. 克拉霉素与阿奇霉素在半衰期上存在差异

克拉霉素、14-羟基克拉霉素与阿奇霉素主要药代动力学参数 ^[3]

2. 克拉霉素与阿奇霉素在上皮表面液体中的浓度存在差异

克拉霉素在上皮表面液体中的浓度明显高于阿奇霉素

研究比较了阿奇霉素（500 mg 首日，250 mg/日 治疗 4 天）与克拉霉素（500 mg，两次/日 治疗 9 天）在健康志愿者最后一次用药后 4 小时及 24 小时的血浆，上皮表面液体，肺泡巨噬细胞的浓度 ^[3]。

3. 克拉霉素与阿奇霉素的防突变浓度不同

阿奇霉素 T>MPC₉₀ 为 0，而克拉霉素 T>MPC₉₀ 为 24 h，且其浓度在整个治疗剂量区间都保持在耐药治疗窗之上。同时，克拉霉素的 AUC₂₄/MPC₉₀ 和 Cmax/MPC₉₀ 结果均显示克拉霉素选择性富集非敏感性突变亚群的可能性最小。而阿奇霉素最易发生耐药突变菌株的选择性富集扩增。因此阿奇霉素的耐药性可能与其防突变浓度相关 ^[4]。

二、克拉霉素与阿奇霉素的 PK/PD 差异导致其耐药差异

克拉霉素上皮表面液体浓度明显高于阿奇霉素，且其 AUC₂₄/MPC₉₀ 浓度差比使其比阿奇霉素更快通过 MSW 同时克拉霉素的半衰期比阿奇霉素短，这有助于在治疗结束时更快地从身体中清除，缩短突变窗口并降低耐药风险。而阿奇霉素的长半衰期导致治疗后该药物在血清和组织中维持的亚抑制浓度可能是造成大环内酯类耐药的原因 ^[4,5]。

1. 防突变浓度（MPC）是大型细菌群体中存在的最不易感的第一步突变亚群的最小抑制浓度.

2. 突变选择窗口（MSW）定义了最小抑制药物浓度和突变体预防药物浓度之间的抗微生物药物浓度范围。 窗口越宽，选择性扩增抗性亚群的风险越大。 根据最近公布的数据，克拉霉素的 MSW 比阿奇霉素和红霉素的 MSW 要窄 ^[6]。

三、克拉霉素比阿奇霉素更有效对抗耐大环内酯类菌群感染

1. 克拉霉素对常见的呼吸道感染细菌的 MIC 值几乎均低于阿奇霉素，且其代谢产物 14 羟基克拉霉素（14-HC）可发挥对克拉霉素的协同作用，加强对大环内酯对抗嗜血杆菌属的作用。

2. 从 MIC 值判断，阿奇霉素无法清除对其耐药的肺炎链球菌，克拉霉素可以清除全部因其 MIC 判断的对其低耐药和中耐药的菌株。

阿奇霉素无法根除耐大环内酯类链球菌。而克拉霉素可更有效对抗耐大环内酯类菌群感染。一项体外药效动力学研究，探索了大环内酯类耐药机制与临床结局之间的关系。研究表明阿奇霉素在血液和上皮表面液体中的浓度可迅速清除掉大环内酯类敏感性肺炎链球菌，但是无法清除从 MIC 值判断的对其耐药的肺炎链球菌。因 ELF 的总浓度和游离药物浓度均较高，克拉霉素可以清除研究中全部因其 MIC 判断的对其低耐药和中耐药的菌株 ^[8,9]。

阿奇霉素无法根除耐大环内酯类链球菌

阿奇霉素 500 mg/250 mg，经口，每日 1 次 ^[8]

克拉霉素可更有效对抗耐大环内酯类菌群感染

克拉霉素 500 mg，经口，每日 2 次 ^[9]

四、临床研究表明克拉霉素耐药率较阿奇霉素低

另外有研究发现，约 90% 的儿童对大环内酯表现出耐药，但在治疗 6 周后，患者对克拉霉素的耐药率明显下降，而对阿奇霉素的耐药率为 85%，且 11.6% 的儿童出现再次感染 ^[3]。

五、大环内酯耐药与阿奇霉素有关

流行病学研究显示阿奇霉素是导致大环内酯耐药的原因，而克拉霉素对常见呼吸道感染细菌作用较强。

多个流行病学研究发现大环内酯耐药与阿奇霉素有关。研究发现在加拿大的某些地区对大环内酯类耐药的肺炎链球菌急剧增加，与大环内酯类整体消耗相比较发现：在大环内酯类用药最普遍的地区，阿奇霉素是处方最多的大环内酯类，而克拉霉素为择优处方 ^[10]。也有研究发现在治疗后的 90 天内重复暴露于大环内酯类会增加患者对肺炎链球菌的耐药的可能性，而阿奇霉素的贡献是显著的，暴露于阿奇霉素后，耐药率下降更缓慢。其原因可能是阿奇霉素半衰期更长 ^[11]。

总结

相较于阿奇霉素，克拉霉素在 PK/PD、代谢和组织渗透率、代谢物活性、防突变浓度，耐药性等方面均有一定的优势。

2018NICE 指南推荐大环内酯类中的克拉霉素作为对青霉素过敏或不耐受的首选替代药 ^[1]，同时 2016CAP 指南在成人急性呼吸道感染适当抗生素应用中提出有 I 型超敏反应病史的咽炎患者：首选口服克拉霉素 ^[12]。

参考文献

1.NICE guideline.Sore throat (acute): antimicrobial prescribing.2018.

2. 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2018,41( 6 ): 409-446.

3.Davidson RJ.In vitro activity and pharmacodynamic/ pharmacokinetic parameters of clarithromycin and azithromycin: why they matter in the treatment of respiratory tract infections[J]. Infection and Drug Resistance. 2019 Mar 8;12:585-596.

4.. Metzler K , Drlica K , Blondeau J M . Minimal inhibitory and mutant prevention concentrations of azithromycin, clarithromycin and erythromycin for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2013, 68(3):631-635.

5. Blondeau J, Chan CK and Davidson R. Judicious use of antibiotics to minimize emerging resistance: the macrolide clarithromycin as a case study. Clin Pract 2013;10(3):359-370.

6.World Health Organization. Antimicrobial resistance: Global report on surveillance. Geneva: Switzerland; 2014.

7. Hardy D J , Swanson R N , Rode R A , et al. Enhancement of the in vitro and in vivo activities of clarithromycin against Haemophilus influenzae by 14-hydroxy-clarithromycin, its major metabolite in humans.[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1990, 34(7):1407-1413.

8.George G, Zhanel,Mel, DeCorby,Ayman, Noreddin,Chris,et al.Pharmacodynamic activity of azithromycin against macrolide-susceptible and -resistant Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable free serum, epithelial lining fluid and middle ear fluid concentrations.[J].The Journal of antimicrobial chemotherapy,2003,52(1):83-8.

9.Noreddin A M , Roberts D , Nichol K , et al. Pharmacodynamic Modeling of Clarithromycin against Macrolide-Resistant [PCR-Positive mef(A) or erm(B)] Streptococcus pneumoniae Simulating Clinically Achievable Serum and Epithelial Lining Fluid Free-Drug Concentrations[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(12):4029-4034.

10．Davidson RJ, Chan CCK, Doern G, Zhanel GG. Macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae in Canada: correlation with azithromycin use. Clin Microb Infect. 2003;9:240.

11. Previous Antibiotic Exposure and Antimicrobial Resistance in Invasive Pneumococcal Disease: Results From Prospective Surveillance[J]. Clinical Infectious Diseases, 2014, 59(7):944-952.

12.Harris A M , Hicks L A , Qaseem A . Appropriate Antibiotic Use for Acute Respiratory Tract Infection in Adults: Advice for High-Value Care From the American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention[J]. Annals of Internal Medicine, 2016, 164(6):425-434