三类CDK4/6抑制剂同台竞技，哪一种更强？

在乳腺癌中，激素受体（HR）阳性和HER2受体阴性乳腺癌是最常见的类型。如果早期发现，此类患者的治疗反应通常都比较好。

但对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说，长时间都缺乏有效的治疗方案，直到CDK4/6抑制剂问世，情况才有了改观。

CDK4/6抑制剂在阻止肿瘤生长、阻止疾病发展和提高存活率方面显示出显著的效果，迄今为止美国FDA已快速批准了三种此类药物，分别是：Palbociclib（哌柏西利，商品名：爱博新）、Ribociclib（瑞柏西利）、Abemaciclib（玻玛西利）。

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CDK4/6抑制剂如何起效？

细胞依靠CDKs（细胞周期素依赖性激酶）家族来控制细胞分裂的复杂过程。这些蛋白质在癌细胞中常常功能失调，导致异常分裂和细胞生长失控。早期阻断肿瘤中CDK活性的尝试以失败告终，因为第一代抑制剂对广泛的CDK蛋白进行“无差别杀伤”，让癌细胞死亡的同时也误杀了正常细胞。

2015年，FDA批准的首款CDK4/6抑制剂哌柏西利，则专门针对CDK4/6蛋白。这种高特异性使药物在抑制肿瘤生长、延长无进展生存和降低毒性方面得到显著改善。

CDK4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生长。

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三药同台PK，揭示重要差异

虽然目前的三款CDK4/6抑制剂哌柏西利、Ribociclib、Abemaciclib均被用作治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线药物，具有相同的生物靶点，经常可以互换使用，但是，它们的化学结构不同，而且越来越多的证据表明，它们具有重要的潜在差异。

哈佛医学院Blavatnik研究所系统药理学实验室和麻省总医院的研究人员，首次在乳腺癌细胞株和动物中，对上述三种CDK4/6抑制剂进行了详细比较，揭示了它们在生物活性方面的显著差异。该研究结果发表在最近的《细胞化学生物学》杂志上。

研究小组用了几年时间，对三种CDK4/6抑制剂的分子活性进行了分析，包括这些药物对细胞生长速度、生存能力、基因表达和蛋白质活性等指标的影响。

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重要研究发现

对35个不同的乳腺癌细胞株进行的测试显示，三种CDK4 /6抑制剂都阻止了癌细胞的生长。然而，在高剂量的情况下，只有Abemaciclib导致了显著的癌细胞死亡，这表明该药物可能还影响了CDK4/6之外的其他蛋白质。

进一步的分析证实，Abemaciclib具有独特的效果。该药物对CDK4/6的抑制作用最强，在高剂量时，它还影响了其他蛋白的活性，在某种程度上起到了泛CDK抑制剂的作用。动物试验证实了这些观察结果。

在另外的实验中，研究人员开发出了对哌柏西利耐药的乳腺癌细胞株，这是一种常见的现象，也是临床中影响患者治疗的一个重要问题。结果显示，这些细胞株对Ribociclib也没有反应，癌细胞继续生长和增殖，但对Abemaciclib治疗有反应。而被设计成不受CDK4/6抑制的癌细胞对Abemaciclib也有反应，但对其他两种药物没有反应——这进一步证明了Abemaciclib的泛CDK活性。

HMS系统药理学实验室博士后Kartik Subramanian说：“无论是出于偶然还是有意，Abemaciclib似乎在某些方面，比其他CDK4/6抑制剂更有效，而且潜在的毒性比早期的泛CDK抑制剂更小。”

Abemaciclib

基于这些结果，研究者认为，Abemaciclib可能能让那些治疗无应答或对其他CDK4/6抑制剂产生耐药的部分乳腺癌患者获益。他们引用了一个案例研究，一个病人对哌柏西利产生耐药性后，转移性肿瘤再次出现，通过改用Abemaciclib，她的肿瘤显著减少，并成功维持治疗。

Abemaciclib表现出独特的、潜在的优势治疗活性，有望帮助医生制定更好的治疗方案，包括优化联合治疗和防止耐药。不过，该研究是基于临床前的实验室研究，还有待进一步的临床研究论证。