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【Best of SABCS CHINA】Sparano 教授:CDK4/6抑制剂给乳腺癌患者带来生...

 生物_医药_科研 2019-01-27
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

一年一度的圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)是乳腺癌界最重要的国际学术会议。由SABCS、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、北京乳腺病防治学会等联合主办的圣安东尼奥乳腺癌大会精粹暨第七届Best of SABCS CHINA于2019年1月12日在北京、1月13日在上海召开,大会宗旨是让更多中国医生不出国门即可掌握SABCS学术精华。此次会议期间,肿瘤资讯有幸采访到美国阿尔伯特·爱因斯坦(Albert Einstein)癌症中心的Sparano教授,请他结合自身实践经验,就CDK4/6抑制剂治疗领域的相关话题进行了阐述。 

               
Joseph Sparano
M.D.

美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦癌症中心女性健康临床研究副主任、医学教授

Professor of Medicine & Women's Health Associate Director for Clinical Research Albert Einstein Cancer Center, New York, NY

CDK4/6抑制剂治疗延长无进展生存

Sparano教授:在药物可及地区,CDK4/6抑制剂哌柏西利、ribociclib和abemaciclib已成为雌激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的标准治疗。在大型Ⅲ期研究中,上述3种药物分别与芳香化酶抑制剂联合作为转移性乳腺癌的一线治疗,或与氟维司群联合作为芳香化酶抑制剂进展乳腺癌的二线治疗。结果显示:上述CDK4/6抑制剂的治疗作用相似,可减少疾病进展风险45%~50%。在一线治疗时,无进展生存由14个月延长至25个月,延长了近2倍。二线治疗时,既往未接受过化疗的患者,无进展生存由9个月延长至15个月。总之,CDK4/6抑制剂无论是一线与芳香化酶抑制剂联合还是二线与氟维司群联合治疗,均显示了一致的治疗作用。非常重要的是,如果绝经前女性接受卵巢功能抑制治疗时,也可从CDK4/6抑制剂治疗中获益,所以CDK4/6抑制剂也可用于绝经前转移性乳腺癌。

3种CDK4/6抑制剂存在一些不同,哌柏西利和ribociclib治疗为间断性,使用3周休息1周,而abemaciclib则是连续应用,此外,哌柏西利和ribociclib治疗的不良反应主要是中性粒细胞减少,而abemaciclib则主要是腹泻。因不良反应而需要暂停CDK4/6抑制剂治疗或剂量调整的情况比较多见,主要原因包括中性粒细胞减少、腹泻或其他不良反应,但需要强调的是,因不良反应而需药物减量患者的治疗结果并不差。

PALOMA-3研究评估了CDK4/6抑制剂对总生存的影响,该研究纳入的患者为芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌,其中30%的患者既往接受过化疗,给予氟维司群联合哌柏西利或氟维司群单药治疗,研究结果未能证实哌柏西利联合组患者的总生存获益更显著。然而在该研究中,80%的患者为既往内分泌治疗敏感。此组患者的总生存由30个月增加至40个月,绝对延长了10个月,所以需要更多研究结果来确定CDK4/6抑制剂对总生存的影响。

总之,CDK4/6抑制剂是雌激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌一线和二线治疗选择,我个人认为目前CDK4/6抑制剂用于一线治疗可能更多,因为可以取得更长时间的获益,同时耐受性也很好。

CDK4/6抑制剂疗效预测与耐药机制

Sparano教授:雌激素受体是可以预测CDK4/6抑制剂敏感或是耐药的标记,雌激素受体阳性实际是RB蛋白存在的替代标记,反之,雌激素受体阴性也是缺少RB蛋白表达的替代标记。这也是CDK4/6抑制剂通常对雌激素受体阴性疾病无效的原因。雌激素受体阳性疾病大部分表达RB蛋白,但RB mRNA与蛋白质表达水平以及治疗反应间似乎并无相关性,此外,雌激素受体表达与cyclin D表达或p16缺失间也无相关性,后两者是耐药的标记。所以目前除了雌激素受体外,并无可靠的标记用于鉴别哪些患者可以获益于CDK4/6抑制剂治疗。

CDK4/6抑制剂的耐药机制主要包括获得性RB蛋白缺失;药物治疗靶点的扩增,如CDK2扩增,它可以绕过CDK4/6发挥作用;通过FGFR途径或是PI3K/AKT途径导致有丝分裂信号的增加。目前该领域研究非常活跃,很多研究中采用CDK4/6抑制剂联合其他可阻滞上述获得性耐药途径的药物进行治疗研究。

CDK4/6抑制剂患者选择

Sparano教授:目前尚无随机研究证实哪些患者不能获益于CDK4/6抑制剂治疗,唯一明确的是原发性内分泌治疗耐药的患者不能获益,有关原发性内分泌治疗耐药有多种定义方法。

原发性或某些获得性内分泌治疗耐药中,除E2F上调导致细胞增殖外,还有其他耐药机制的参与。但对于芳香化酶抑制剂出现耐药的多数肿瘤,尤其是芳香化酶抑制剂应用时间较长后发生耐药的主要机制,就是E2F上调导致细胞增殖。那么究竟哪些患者适合单独CDK4/6抑制剂治疗呢?我个人认为老年患者,有较长的无病间隔,疾病相对惰性,只累及少量部位,如胸壁或孤立骨损害时,这些患者可以单独采用内分泌治疗联合局部治疗,如放疗。而且这些患者在疾病稳定时可以暂时不进行CDK4/6抑制剂治疗,只有当疾病进展需要姑息症状时才考虑进行治疗。当然,这方面需要进一步研究。

责任编辑:肿瘤资讯-Ervin
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