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// 前言： /// 美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议。受疫情影响，2020年第43届SABCS将于美国当地时间12月8-11日以虚拟会议的形式召开。大会首日，一大波新的研究进展来袭，一起来看一下~ 三阴乳癌：免疫/化疗/PARPi/TRPO2/AR几大基石下的治疗新框架 1.三阴乳癌新框架。 三阴乳癌在多年的努力之下，治疗不再是化疗独枝，SABCS大会上有讲者晒出了三阴乳癌患者目前已经扩延的可使用的五大通路六大检测方向，对应不同的治疗体系药物：（1）以同源重组修复缺陷为导向的PARP抑制剂治疗；（2）基于PDL1表达的PD1/PDL1免疫治疗；（3）雄激素受体阳性的AR阻滞剂；（4）以PI3K/AKT/PTEN通路为导向的AKT抑制剂治疗；（5）不需要检测的TRPO2抑制剂IMMU132治疗；（6）其他泛癌种靶点如NTRK、HER2等。 基于这些框架，形成了早期三阴乳癌和晚期三阴乳癌多样化的治疗方案。 2.大会还有讲者比较了目前免疫在三阴乳癌得出数据的两大研究KEYNOTE355和IMPASSION130的数据比较。 2019年3月11日, 基于Impassion130研究，美国FDA加速批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，打破了乳癌免疫的零突破。 2020年11月13日，基于KEYNOTE-355研究，FDA已加速批准其PD-1抑制剂Keytruda与化疗联用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移TNBC患者。 本次大会再次将两个获批的免疫药物在三阴乳癌中的疗效进行了对比。 Impassion130将未经治疗的转移性TNBC患者按1:1随机分配，一组患者接受阿特丽珠单抗+白蛋白紫杉治疗；另一组接受安慰剂+白蛋白结合紫杉醇治疗。共同主要终点是研究者评估的ITT人群无进展生存（PFS）和总生存（OS）,分层因素包括ITT人群及PD-L1表达等。 Impassion131与130 类似，白紫换成了紫杉醇，分配比例改为2:1，主要研究终点是PFS，分层因素包括PD-L1阳性（>1%）及其他。 KEYNOTE-355将未经治疗的转移性TNBC患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗+化疗（白蛋白紫杉醇，或紫杉醇，或吉西他滨/卡铂）或安慰剂+化疗（剂量同研究组），共同主要终点是研究者评估的ITT人群PFS和OS,分层因素包括PD-L1 CPS>10等。 结果显示： Impassion130达到PFS主要终点：中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（HR 0.8，95%CI：0.69-0.92，P=0.002）；PD-L1阳性亚组：Atezolizumab联合组对比安慰剂组进展或死亡风险显著降低，中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（HR 0.62，95%CI：0.49-0.78,P<0.001）；OS未观察到显著统计学差异，但在PD-L1阳性患者中，Atezolizumab +白蛋白紫杉醇组对比安慰剂+白蛋白紫杉醇组，中位OS分别为25个月和18个月（HR 0.67，95% CI: 0.53-0.8），有7个月的显著改善。 Impassion131错失主要研究终点，PDL1阳性患者的PFS分别为6.0个月和5.7月，HR=0.82，P=0.20。OS结果无论在整体人群还是PDL1阳性患者，HR分别为1.12、1.11。也因此FDA发出警告指出：在临床实践中，医疗保健专业人员不可用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇（Abraxane），联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性、无法切除局部晚期或转移性TNBC）。 KEYNOTE-355在CPS ≥10患者达到PFS终点：与单独化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善了PFS，两组中的中位PFS分别为9.7个月和5.6个月（HR=0.65，95% CI 0.45-0.86，p=0.0012），达到了主要终点之一；在CPS ≥1患者中和ITT人群中，未达到预设终点。 3.而作为辅助治疗非常重要的乳癌，免疫目前正有大批试验在征战三阴乳癌的新辅助战场，四大研究获得初步结果。 4.在三阴乳癌方面，TRPO2新型药物获批。2020年4月22日，IMMU-132（SG）获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌。 获批是基于ASCENT研究，纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者，以1:1的比例随机分配到IMMU-132组或其他标准化疗组（艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨）。结果显示，两组中位PFS分别为5.6个月vs 1.7个月（HR 0.41 95%CI0.32-0.52），中位OS分别为12.1个月vs 6.7个月（HR 0.48 95%CI0.38-0.59）。 内分泌型乳癌：CDK4/6抑制剂之间的Battle以及三大阶梯的新内分泌框架 1.CDK4/6抑制剂battle CDK4/6抑制剂是乳腺癌HR+/HER2-领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib，ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。 本次大会再次将三种CDK4/6抑制剂进行对比，在CDK4/6抑制剂+AI的探索中。PALOMA-2研究显示Palbociclib+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)；MONARCH-3研究对比abemaciclib+非甾体AI vs非甾体 AI，中位随访17.8个月，abemaciclib+非甾体AI mPFS 28.1个月，而AI组仅为14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）；MONALEESA-2研究则显示Ribociclib+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)；MONARCH-3研究则显示abemaciclib+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 28个月vs14.7个月(HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72)。由此可见，CDK4/6抑制剂+AI可以延缓疾病进展，给患者带来获益。 而对于CDK4/6抑制剂+其他内分泌药物（ET），MONALEESA-7证实Ribociclib+来曲唑/他莫昔芬+LHRH抑制剂vs ET一线治疗mPFS为23.8个月 vs 13个月(HR=0.55)，这也是一线唯一纳入绝经前患者的研究； 但PARSIFAL在一线探索上并未取得阳性结果，这是一项随机、多中心、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评价Palbociclib联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+HER2-晚期乳腺癌患者，按1：1随机分组后接受Palbociclib+FUL vs Palbociclib+来曲唑。结果显示，Palbociclib+FUL vs Palbociclib+来曲唑mPFS分别为27.9月vs 32.8月（HR：1.1；95% CI，0.9-1.5；P=0.321）。 第一个全球多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究。PARSIFAL研究未达到CDK4/6抑制剂+FUL对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点，因此FUL与AI类药物目前都可以算CDK4/6抑制剂的一线优选搭档。 在二线及后线的治疗上，CDK4/6抑制剂+FUL vs FUL均能显著延长PFS。 2.基于靶点导引的HR+乳癌的三大阶梯治疗 出了CDK4/6，HR+乳癌近几年最大的亮色在于内分泌耐药靶点的发现，基于此，有研究者晒出了HR+晚期乳癌的新治疗框架图。（1）对于内脏危象的仍以化疗为主；（2）无内脏危象但以内脏转移为主，或者初始治疗耐药较快的患者，一线采用CDK4/6抑制剂+ET治疗（3）如以骨转移为主的或初始治疗复发晚，寡转移、初治的晚期HR+乳癌，首先推荐AI或氟维司群或F+AI的非CDK4/6抑制剂治疗，耐药后过渡至CDK4/6抑制剂。（4）待上述CD4/6抑制剂为主的方案耐药后，检测患者有无PIK3CA突变，如有突变采用PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群治疗，如无突变，继续检测ESR突变，分支不同治疗。（5）这一次治疗耐药后，可继续检测BRCA突变情况，分属不同治疗。 HER2:新药辈出，架构重建！ 1.HER2+乳癌近年来新药层出不穷，目前已经与单抗类、小分子类、ADC类等多种药物获批上市。
形成了目前一线双妥，二线T-DM1，三线ADC、小分子的庞大格局。
本次大会更新了DESTINY-Breast01的研究数据：确认的ORR为61.4％（12个CR），更新的mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 小分子TKI具有良好的渗透性和多靶点阻断作用，弥补了传统的大分子抗HER2药物的不足。在HER2乳癌的后线治疗尤其是脑转移治疗上显示出压倒性的优势。对于后线推荐图卡替尼和来那替尼，两药均属于小分子药物，在脑转移的治疗上具有一定的优势。 HER2CLIMB是一项国际性，安慰剂对照的随机3期试验（NCT02614794），评价图卡替尼对比安慰剂联合卡培他滨和曲妥珠单抗在HER2 +ABC的疗效，研究显示，图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗组mPFS更高（7.8 vs 5.6个月; HR，0.54; P <.001）。 先前经曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗进展的MBC患者（n = 480），图卡替尼组的中位无脑进展生存期（NR vs 11.7个月），新发脑转移率分别为6.1% 和9.4%。
ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。结果显示，两组5年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%。
除了上述药物，HER2领域还有一些新药展露头角。
对于肿瘤≤2cm，淋巴结阴性的患者，可以先手术，I期的采用TH或T-DM1辅助治疗，2期采用TCH（P）或ACTH（P）辅助+奈拉替尼的延长巩固。 对于肿瘤大小＞2cm或淋巴结阳性的患者，新进行TCHP和ACTHP的新辅助，再行手术，术后达pCR的，进行HP辅助，未达到pCR的进行T-DM1辅助及奈拉替尼的延长巩固。
3.赫塞汀使用周期缩短问题
从人群基数上看，BRCA竟然在HR+患者中最多，颠覆认知。
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