晚期乳腺癌的诊断、分型和治疗，最新研究进展，一文总结！

乳腺癌已成为全球第一高发癌症，根据 Globalcan 2020 年数据显示¹，年龄标准化发病率达到 47.8/10 万。全球范围内，每年有新发乳腺癌患者 2,261,419 例。我国每年新发乳腺癌患者 416,371 例，占全球新发病人数 18.4%，而我国乳腺癌发病率仍呈上升趋势²。

相比早期乳腺癌，晚期乳腺癌预后更差，5 年生存率只有约 38%³。虽然近年晚期乳腺癌新兴治疗药物不断涌现，患者预后不断提高，但是晚期乳腺癌依然是女性癌症患者死亡的主要原因。

晚期乳腺癌是一类可治疗但通常不可治愈的疾病。其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。

01

晚期乳腺癌的检查及评估

在晚期乳腺癌制定治疗方案之前需要评估患者的一般状况。询问患者新辅助和辅助治疗方案，治疗疗程以及停药原因。同时，需要进行体格检查，血液学检查，评估主要脏器功能（包括肝、肾、心脏）。

晚期乳腺癌的治疗应根据 ER，PgR，HER2 状态，结合分子分型，相关生物标志物以及前期治疗的药物敏感性给予不同的治疗。因此，对所有晚期乳腺癌患者应尽可能在决定治疗方案之前对复发或转移部位进行活检。但是由于脱钙组织中生物标志物检测的技术限制，可考虑避免对骨转移病灶进行活检。

晚期乳腺癌治疗需定期进行评估。安全性评估建议每周期进行，包括血液学检查和耐受性评估。有效性评估建议根据病灶状况、位置、转移程度和治疗方案类型而定，建议每 1-2 个月（临床试验多采用每 2 或 3 周期）进行一次，评估标准参考 RECIST（v1.1）。对于晚期乳腺癌患者，常推荐腹腔、盆腔超声检查，如果存在可疑病灶，建议行腹、盆腔 CT 或 MRI 检查，以便进行规范的疗效评价。当需要明确判断是否存在多发转移时，可以考虑行 PET/CT 检查。但不建议将 PET/CT 作为疗效评估的常规手段。

晚期乳腺癌如出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的症状，常规推荐骨放射性核素扫描（ECT）进行初筛。对有症状骨及 ECT 异常的长骨、承重骨推荐行相应部位的 X 线、CT 或 MRI 检查进一步明确。

在初始 MBC 诊断或疾病监测期间，不应在所有无症状患者中常规进行脑部成像。如果患者伴有中枢神经系统体征和症状时，应行头颅增强 CT 或 MRI 检查。但由于三阴性和 HER2 阳性晚期乳腺癌更容易出现脑转移，因此对于存在多发转移的这部分患者即便无脑转移症状，应定期进行头颅影像检查。

02

三阴性晚期乳腺癌的治疗

晚期三阴性乳腺癌治疗以化疗为主，而在选择化疗方案前需要考虑患者是否蒽环或者紫杉类治疗失败。一般蒽环/紫杉治疗失败是指患者早期辅助阶段使用蒽环/紫杉类化疗过程中发生疾病进展，或治疗结束后 12 个月内复发转移。

对于既往未经化疗的患者，首选蒽环或紫杉类药物为基础的单药或联合化疗方案；对于既往蒽环类治疗失败的患者，首选紫杉类为基础的单药或联合化疗方案；对于既往蒽环和紫杉类均治疗失败的患者，目前尚无标准化疗方案，建议选择其他化疗药物或参加临床研究。CBCSG006⁴、TNT⁵等研究提示，三阴性乳腺癌对铂类化疗有效率较高，因此含铂化疗方案可以作为选择之一，尤其是 BRCA1/2 突变的患者。

每个方案的持续时间应根据患者的具体情况而定。联合化疗有效的患者，完成 6-8 周期化疗后，可考虑维持治疗策略，达到「细水长流、延年益寿」的目的。维持治疗应优先考虑单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用的方案，如口服的化疗药物卡培他滨、长春瑞滨等。

表 1：常见用于晚期三阴性乳腺癌的化疗方案

由于联合化疗方案毒性较大，对于肿瘤发展相对较慢，肿瘤负荷不大，耐受性较差的患者优选单药化疗。而疾病进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显，需要快速缩瘤，减轻症状的患者，优选联合化疗。不推荐三种或三种以上化疗药物联合的方案

随着近些年的不断探索，在三阴性乳腺癌中出现了一些新的治疗方式。

KEYNOTE-355 研究⁶是一项随机、双盲、III 期临床研究，研究将 847 例晚期一线三阴性乳腺癌患者按照 2:1 的比例进行随机，试验组接受帕博利珠单抗联合化疗的方案，对照组接受安慰剂联合化疗的方案。研究结果提示，对于 PD-L1 CPS ≥ 10 的晚期一线患者，化疗联合帕博利珠单抗可以改善患者的 PFS（HR 0.65，95%CI 0.49-0.86，p = 0.0012）。因此，对于 PD-L1 CPS ≥ 10 的晚期一线三阴性乳腺癌患者，可以推荐帕博利珠单抗联合化疗的治疗方案。

OlympiAD 研究⁷是一项随机、III 期临床研究，研究将 302 例存在致病性 gBRCA 突变的晚期 1-3 线 HER2 阴性乳腺癌患者按照 2:1 的比例进行随机，试验组接受奥拉帕利单药方案，对照组接受标准化疗方案。研究结果提示，相比标准化疗组，奥拉帕利单药治疗可以显著改善患者的 PFS（HR 0.58，95%CI 0.43-0.80，p＜0.001）。因此，存在致病性 gBRCA 突变的晚期 1-3 线三阴性乳腺癌患者，可以推荐奥拉帕利单药的治疗方案。

ASCENT 研究⁸是一项随机、III 期临床研究，研究将 468 例晚期 2 线后三阴性乳腺癌患者按照 1:1 的比例进行随机，试验组接受靶向 Trop-2 的 ADC 类药物 Sacituzumab govitecan（SG）单药方案，对照组接受标准化疗方案。研究结果提示，相比标准化疗组，SG 单药治疗可以显著改善患者的 PFS（HR 0.41，95%CI 0.32-0.52，p＜0.001）。因此，对于晚期 2 线后三阴性乳腺癌患者，可以推荐 SG 单药的治疗方案。

需要注意的是，目前帕博利珠单抗、奥拉帕利和 Sacituzumab govitecan 均未获得 NMPA 批准用于晚期乳腺癌的治疗，临床中应根据实际情况谨慎选择。

03

HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗

HER2 阳性晚期乳腺癌主要使用抗 HER2 治疗联合化疗的策略，而在选择抗 HER2 治疗药物之前，首先需要明确患者对曲妥珠单抗是否敏感。一般曲妥珠单抗不敏感人群是指患者早期阶段（新）辅助曲妥珠单抗治疗过程中出现复发转移或曲妥珠单抗治疗结束后 12 个月内出现复发转移。曲妥珠单抗敏感人群是指既往未接受过曲妥珠单抗治疗；或早期乳腺癌（新）辅助曲妥珠单抗治疗结束后 12 个月以上出现复发转移的患者。

对于曲妥珠单抗敏感的人群，可以优先选择以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。对于曲妥珠单抗不敏感的人群，优先选择以与曲妥珠单抗作用机制不同的其他抗 HER2 治疗药物为基础的治疗方案。

表 2：常见用于晚期 HER2 阳性乳腺癌的治疗方案

原发灶和转移灶之间可能存在 HER2 状态不一致的情况。考虑到肿瘤组织 HER2 状态寻在异质性，即使转移灶为 HER2 阴性时，也可以选择继续抗 HER2 治疗，并监测疗效。对于激素受体（HR）阳性的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，不能耐受化疗时可以选择内分泌联合抗 HER2 治疗的方案。存在脑转移的患者，可以优先考虑使用 TKI 类抗 HER2 药物。如果在治疗过程中出现脑转移，同时颅外病灶未进展，经脑转移局部治疗后有效患者需继续抗 HER2 治疗，可考虑原方案或更换为 TKI 类抗 HER2 药物。

CLEOPATRA 研究⁹是一项随机、III 期临床研究，研究将 808 例晚期一线 HER2 阳性乳腺癌患者按照 1:1 的比例进行随机，试验组接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合多西他赛的双靶方案，对照组接受曲妥珠单抗联合多西他赛的单靶方案。研究结果提示，相比单靶组，双靶组可以显著改善患者的 PFS（HR 0.62，95%CI 0.51-0.75，p＜0.001）。因此，对于 HER2 阳性晚期一线乳腺癌患者，推荐曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合多西他赛的双靶治疗方案。临床实践中，在患者耐受的情况下可以采用多西他赛至少使用 6 周期，然后曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗的策略。

EMILIA 研究¹⁰是一项随机、III 期临床研究，研究将 991 例晚期二线 HER2 阳性乳腺癌患者按照 1:1 的比例进行随机，试验组接受 T-DM1 单药方案，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨的双药方案。研究结果提示，相比拉帕替尼组，T-DM1 可以显著改善患者的 PFS（HR 0.65，95%CI 0.55-0.77，p＜0.001）。因此，对于 HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，可以推荐 T-DM1 单药的治疗方案。

PHOEBE 研究¹¹是一项随机、III 期临床研究，研究将 267 例晚期 1-3 线 HER2 阳性乳腺癌患者按照 1:1 的比例进行随机，试验组接受吡咯替尼联合卡培他滨的方案，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨的双药方案。研究结果提示，相比拉帕替尼组，吡咯替尼可以显著改善患者的 PFS（HR 0.39，95%CI 0.27-0.56，p＜0.0001）。因此，对于 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，可以推荐吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案。

DESTINY-breast-03 研究¹²是一项随机、III 期临床研究，研究将 524 例晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者按照 1:1 的比例进行随机，试验组接受 T-DXd 单药方案，对照组接受 T-DM1 单药方案。研究结果提示，相比 T-DM1，T-DXd 可以显著改善患者的 PFS（HR 0.28，95%CI 0.22-0.37，p = 7.8*10-22）。因此，对于晚期阶段曲妥珠单抗和紫杉经治的 HER2 阳性乳腺癌患者，可以推荐 T-DXd 单药治疗方案。需要注意的是，目前 T-DXd 尚未获得 NMPA 批准用于晚期乳腺癌的治疗，临床中可以鼓励患者参与相应的临床试验。

04

激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌的治疗

HR 阳性，HER2 阴性的晚期乳腺癌患者，除非存在内脏危象，优先选择内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂的方案。内脏危象是指由症状，体征，实验室检查及疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而是危重的内脏情况需要快速有效治疗，从而控制疾病进展。

在制定 HR 阳性晚期乳腺癌治疗方案之前，首先需要明确患者对芳香化酶抑制剂（AI）治疗的耐药性。原发性 AI 耐药是指术后辅助 AI 治疗 2 年内出现复发转移，或转移性乳腺癌 AI 治疗 6 个月内出现疾病进展。继发性 AI 耐药是指术后辅助 AI 治疗 2 年后出现复发转移，或在完成辅助 AI 治疗后 12 个月内出现复发转移，或一线 AI 治疗 ≥ 6 个月出现疾病进展。AI 敏感是指术后完成辅助 AI 治疗 12 个月后出现复发转移，或既往未经 AI 治疗的患者。

对于既往未经 AI 治疗的 AI 敏感患者，推荐使用 CDK4/6 抑制剂联合 AI 或氟维司群的治疗方案。对于既往经过 AI 治疗的 AI 敏感患者，理论上后续依然可以使用相同的 AI 进行治疗，但实际临床操作中尽量选择未使用过的内分泌治疗药物。对于 AI 耐药（包括原发和继发）的患者，推荐更换不同类型的 AI（甾体类 AI 或非甾体类 AI）联合 CDK4/6 抑制剂，或者氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂。对于既往使用 CDK4/6 抑制剂进展的晚期后线患者，推荐使用依维莫斯联合内分泌治疗或者化疗。除此以外，对于携带 PIK3CA 和 BRCA1/2 突变的患者，可以推荐 Alpelisib 联合内分泌或者奥拉帕利治疗的方案。目前 Alpelisib 和奥拉帕利尚未获得 NMPA 批准用于晚期乳腺癌的治疗，临床中可以鼓励患者参与相应的临床试验。

表 2：常见用于晚期 HR 阳性，HER2 阴性乳腺癌的治疗方案

绝经前患者在卵巢功能抑制的基础上参考上述绝经后患者的内分泌治疗策略。对于一线需要选择化疗的患者，可以考虑后续使用内分泌联合 CDK4/6 抑制剂维持的治疗策略。

PALOMA-2 研究、MONARCH-3 研究和 MONALEESA-2 研究分别将晚期 HR 阳性 AI 敏感的乳腺癌患者进行随机（详细入排稍有不同），三项研究试验组分别接受三种不同 CDK4/6 抑制剂联合 AI 治疗，对照组接受安慰剂联合 AI 治疗，主要终点为 PFS。研究结果显示，三种 CDK4/6 抑制剂联合 AI 方案均可以显著改善 AI 敏感晚期乳腺癌患者的 PFS。而 PALOMA-4 和 MONARCH-plus A 队列入组了更多的中国人群。因此，对于 AI 敏感的 HR 阳性晚期乳腺癌患者推荐使用 CDK4/6 抑制剂联合 AI 的治疗方案。

PALOMA-3 研究、MONARCH-2 研究、MONALEESA-3 研究和 DAWNA-1 研究分别将晚期 HR 阳性 AI 不敏感的乳腺癌患者进行随机（详细入排稍有不同），四项研究试验组分别接受四种不同 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群治疗，对照组接受安慰剂联合氟维司群治疗，主要终点为 PFS。研究结果显示，四种 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群方案均可以显著改善 AI 不敏感晚期乳腺癌患者的 PFS。而 MONARCH-plus B 队列入组了更多的中国人群。因此，对于 AI 不敏感的 HR 阳性晚期乳腺癌患者推荐使用 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群的治疗方案。

不同 CDK4/6 抑制剂之间没有头对头比较的研究。大体上四种 CDK4/6 抑制剂的作用效果类似，但是毒副反应并不完全一致。对于某种 CDK4/6 抑制剂毒性不耐受的患者，可以换用其他的 CDK4/6 抑制剂继续治疗。目前 NMPA 正在审批达尔西利和利柏西利的上市申请，而哌柏西利和阿贝西利已先后获得 NMPA 的批准用于 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌的治疗。

总结

如何提高晚期乳腺癌患者的预后一直是乳腺癌治疗领域研究的热点问题，每年都会有多项影响晚期乳腺癌临床实践的研究结果公布。本文针对一些关键的确证性研究结果做了一些归纳，以期对晚期乳腺癌治疗做一个简单梳理。

近年来，随着新的抗 HER2 治疗药物的不断上市，HER2 阳性乳腺癌患者可以使用的抗 HER2 药物越来越多，优化了 HER2 阳性晚期乳腺癌的全程抗 HER2 治疗。

HR 阳性乳腺癌对化疗相对不敏感，随着 CDK4/6 抑制剂的上市，更多的 HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌患者可以选择 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的策略。而三阴性乳腺癌通过检测 BRCA1/2 突变和 PD-L1 表达状态分离出部分对 PARP 抑制剂奥拉帕利和免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗敏感的人群，提高了这部分患者的预后。

同时，新型化疗药物，如优替德隆和艾立布林的开发也为晚期三阴性乳腺癌患者带来了获益。晚期乳腺癌患者的预后已显著较前改善，但是更多新靶点的发现和新型治疗药物的研发也正在进行。

目前，新一代用于 HER2 阳性和三阴性乳腺癌的 ADC 类药物以及第二代口服 SERD 药物也已经公布早期的临床研究结果。相信在未来将会有更多安全、有效的药物可供选择，晚期乳腺癌患者的预后也会越来越好。

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参考文献：

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