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著名中医学家吕仁和教授在80年代提出肾络癥瘕是糖尿病肾病的病机关键；是对络病理论与症瘕理论进一步发展，认为肾络从某种意义上可以理解为肾脏的排泄功能，并提出肾脏疾病的根本病机为外感六淫、内伤七情、饮食不节、起居无常等因素造成人体正气亏虚，或毒阻血脉，或气虚血滞，久病入络，造成气滞、血瘀、毒留而形成微型症瘕，聚积于肾络，即形成肾络微型症瘕，损伤肾脏本身，进而影响肾脏的功能从而导致各种肾脏疾病的形成。北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科刘尚建 如何延缓慢性肾脏病进展，既病防变是目前国际公认的在21世纪急需解决的一大难题，抗肾纤维化是我国重大科技攻关课题之一。 1.肾络癥瘕聚散理论 古人很早就对瘕有了明确的概念,并将其归为积聚范畴。“聚者,聚也,聚散而无常也”,“瘕者,假也,假物以成形也”,“积者,积也,积久而成形也”,“者,征也,有形而可征也”是对瘕(积聚)的精辟论述。“聚”指元气的各组元进行的聚集,它开始是各组元间疏密程度的聚集,到达一定程度后就可发生相态的变化:“聚则成形”的“无形生有形”的变化过程;“散”指混元气各组元密度的疏散,它可以是元气各组元间的一般稀疏化,也可以是相态变化的疏散。《内经》:“凝血蕴里不散,精液涩渗,著而不去,积乃成已。”《巢氏病源》别立瘕之名,以不动者为癥,动则为瘕。后世多认为瘕实为积聚之别名,凡是有形的肿块而坚著不移的,即可称为瘕。聚散相互对立制约,双方势均力敌,就达到了人体的阴平阳秘。肾络瘕形成的病机是聚散消长。《素问·经脉别论》:“勇者气行则已,怯着则着而为病也。”若因某种缘故,使聚散中的任何一方增长而强盛,事物的发展就会朝着强盛的一方发展,就会达到聚散失衡的病理状态。在肾络系统中,当聚强盛时事物就会向着聚的状态发展,形成气滞、湿热等无形之病理产物,造成肾脏结构破坏;如果散仍然不能与之抗衡,聚会继续发展下去,产生血瘀、痰浊,阻于肾络成积,肾体失司,相当于西医的肾纤维化。当散强盛时,事物会向着散的方向发展,造成络虚不荣,导致肾用失司;如果聚仍然不能与之抗衡,散就会发展下去成为亏,相当于西医的肾功能衰退。 有关瘕形成的原因,古人论述颇多。如《诸病源候论》说:“瘕者皆由寒温不调,饮食不化,与脏气相搏结所生也。”《丹溪心法要诀》说:“积者有形之邪,或食、或痰、或血,积滞成块。”《血证论·瘀血》说:“瘀血在经络脏腑间,则结为瘕。”痰、食、瘀血等病理产物留滞脏腑经络之间,久而不去,积结形成瘕。《景岳全书·积聚》则说:“壮人无积,虚人则有之,脾胃怯弱,气血两虚,四时有感,皆能成积。”可见,病理产物滞留与正气虚弱有关[1]。 2.肾纤维化发生是肾络癥瘕形成的过程 肾纤维化是指在各种致病因子如炎症、损伤等作用下，间质细胞及细胞间质增多，尤其是基质蛋白合成增加，基质降解受抑制造成细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的大量堆积导致的肾小球硬化和小管间质的纤维化。它的主要病理形态特点为肾小球硬化、肾间质纤维化。目前认为肾脏纤维化形成的分子机制分为4个阶段：第1阶段是细胞的活化和受损。炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润。第2阶段是促纤维化因子的释放。包括细胞因子、生长因子、血管活性因子和趋化黏附因子等。第3阶段是纤维化的形成。主要表现在基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积。第4阶段是肾脏结构和功能受损，主要是ECM在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞、有效肾单位大量减少、肾小球滤过率也进一步降低[2]。 中西医理论认识基本一致,络病的病理机制与毒、瘀、虚、痰有关。毒泛指对机体生理功能有不良影响的物质,包括外来之毒和内生之毒。外来之毒如细菌、病毒、各种污染等,内生之毒是指机体在病理状况下,脏腑功能和气血运行失常,使体内的生理或病理产物蕴积过多,以致邪气亢盛、败坏形体而转化为毒。毒邪侵淫人体,可产生众多危害,正所谓“无邪不有毒,热从毒化,变从毒起,瘀从毒结”[3]。肾纤维化过程中,炎症介质及多种细胞因子等均可看成是中医的“毒邪”,是重要的促纤维因素。毒邪羁留,不断刺激肾脏,导致肾纤维化,肾脏功能破坏。纤维化最终是由基质成分在细胞周围大量沉积而实现的。细胞外基质过度堆积与中医的痰瘀阻结类似,也是肾络微型瘕形成的关键因素。在毒邪影响下,气血运行失常,津液停聚为痰,血行失度为瘀。痰瘀互结,阻滞气机,气机不畅,更难以清除痰湿瘀血,导致痰瘀阻于肾络,胶结日久,微型瘕形成。肾间质纤维化过程中还存在虚的一面。虚主要指机体正气不足,所谓“邪之所凑,其气必虚”,正气先虚是疾病发生的前提和依据;而病久气血津液耗损,正气更虚,正不胜邪,邪气留恋,又是导致疾病缠绵难愈的内在因素。以上几种因素互相影响,最后导致肾间质纤维化的发生。 聚散功能态，肾纤维化形成的第1阶段是细胞的活化和受损。炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润。相当于肾络微型癥瘕的功能态,本期患者未有明显不适，肾脏病理也未见明显病变，主要见于某些具有家族聚集性的肾脏病未发病时或某些肾脏病早期，肾脏病理改变不明显，但有可能向肾衰竭发展者。其主要为患者先天不足，加之后天摄生不利，而导致元气亏耗、经脉之气血不足，而运行不畅，进而影响络脉的生理功能。此时虽然邪气尚微，但正气已馁[4]。聚散之间尚处于一个相对平衡的状态。 聚散消长态，肾纤维化形成的第2阶段是促纤维化因子的释放。包括细胞因子、生长因子、血管活性因子和趋化黏附因子等。第3阶段是纤维化的形成。主要表现在基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积。本期患者未出现肾衰竭表现，但病理改变明显，肾穿刺结果表现为微小病变性肾小球肾炎、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎等。主要由于在功能态时未予重视或治疗不当，而使风、寒、暑、湿等六淫邪气乘虚入络，胶着搏结，化火生痰，正气虽虚，但尚有抗邪能力。病机特点主要是正邪抗争时病理产物如痰、瘀、毒等的形成与消散，是一动态过程。如积极正确地治疗，可使痰、瘀、毒等病理产物逐渐消散，疾病向愈；反之，如治疗不当，聚散在消长过程中未能得到及时的纠正，导致两者之间的平衡状态被打破，则使病理产物堆积，逐渐进入第三态[4]。 癥瘕形成态, 肾纤维化形成的第4阶段是肾脏结构和功能受损，主要是ECM在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞、有效肾单位大量减少、肾小球滤过率也进一步降低。本期患者主要临床表现为肾衰竭逐渐加重，提示肾脏纤维化不断进展。另外，肾活检中，灶节段性肾小球硬化也可以视为肾络微型癥瘕形成的一个标志。主要由于在聚散消长态进程中，正气不足，而使病理产物形成速度渐渐大于消散速度，从而进一步消耗正气，影响生理功能，如此恶性循环，最终导致微型癥瘕形成，进而使肾脏功能丧失[4]。 小结： 肾络微型癥瘕聚散理论以临床的确切疗效为前提, 以消癥散结,通经活络为治法，以中药复方和解聚散方作为载体, 在基础应用方面，从整体动物实验研究水平，阐明中药逆转肾纤维化作用机制；通过对肾小管上皮细胞实验，研究中药对肾小管上皮细胞的作用机制；用Western blot、Northern blot方法，从信号转导途径，运用5/6肾切除肾小球硬化动物模型和UUO肾间质纤维化动物模型,现已经证明肾炎防衰液可通过抑制FN,LN,IV型胶原、α –SMA、CTGF的表达下调，减轻肾间质纤维，改善细胞外基质的堆积[5-8]。和解聚散方对TGF-β1及其下游的Smad信号通路有调控作用，抑制NF-κB的活化，抑制肾组织PKC的表达下调，减轻肾间质纤维[9-12]。可以减少24h尿蛋白排除，提高肌酐清除率，延缓间质细胞以及上皮细胞的转化，改善肾小管功能，从而延缓肾间质纤维的病理进展。在长期的临床及基础实践中逐渐摸索出，在抗纤维化过程中，肾络微型癥瘕是慢性肾脏病病情发展的最终结果，气滞、湿浊、血瘀、痰浊等病理产物与肾体渐伤，肾络灌注气血的作用失常，肾用失司同时并存。肾络聚散消长平衡为其病机，聚和散同时交织存在，三态（聚散功能态，聚散消长态，癥瘕形成态）是肾络微型癥瘕形成过程中的三个阶段。将肾脏纤维化形成的分子机制中的4个阶段与肾络微型癥瘕形成的三态论有机结合。本虚标实是慢性肾脏病的基本病理特征。在这种理论指导下，将中医的聚散理论，引用到微观的Smad2/3-Smad7蛋白表达调控机制中，得到了有意的尝试。根据肾络聚散消长理论确定延缓慢性肾脏病进展的方法为和解聚散法，调节肾络聚散消长，达到聚散动态平衡。形成了一套理论完备的肾络癥瘕聚散理论。从而在肾脏病领域，开辟了一条承前启后的中西医结合的新理论和新方法。 |
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