【原】019期抑郁症研究简报:慢性束缚应激不仅诱发抑郁，还损害性腺功能

brainnews 2020-10-24

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第019期

标题：测定S100a10皮质纹状体神经元中应激和SSRI抗抑郁药的生理和分子标记

译者：Lenore

在情绪障碍中，精神性运动和感觉异常是普遍现象，其造成了诸多不便，并与情绪和认知方面的症状交织在一起。运动和体感皮层中的皮质纹状体神经元与这些症状有关，但产生其脆弱性的机制尚不清楚。

本研究表明，与S100a10阴性的神经元相比，S100a10皮质纹状体神经元表现出显著的5-羟色胺反应并且应激性有增加。实验结果发现长期的社交孤立会扰乱特定的5-羟色胺反应，这种反应通过长期抗抑郁治疗可以恢复。

本研究测定了S100a10神经元中细胞类型特异性的转录特征，其可促成5-羟色胺反应并与精神性运动及体感功能有着很强的相关性。本研究为理解情绪障碍的发病机制提供了一个强有力的框架，并为其治疗方法带来了新渠道。

关键词：皮质纹状体；S100a10；SSRI；5-羟色胺；体感皮层

本实验范例流程示意图

参考文献：Sargin, Chottekalapanda, Perit, Yao, Chu, Sparks, Kalik, Power, Troyanskaya, Schmidt, Greengard, Lambe (2019) Mapping the physiological and molecular markers of stress and SSRI antidepressant treatment in S100a10 corticostriatal neurons. Molecular psychiatry. doi: dx.doi.org/10.1038/s41380-019-0473-6

标题：牙龈卟啉单胞菌通过下调p75NTR介导的星形胶质细胞中BDNF的成熟诱导抑郁症

译者：Sheena

许多流行病学研究表明，牙周炎的发病率与抑郁症的发病率呈正相关。然而，其中的因果关系和潜在机制在很大程度上是未知的。牙龈卟啉单胞菌（Pg）是牙周炎的主要病原体。每隔一天给4周的雌性小鼠予Pg，我们发现Pg小鼠表现出明显的抑郁样行为，活化的星形胶质细胞数量增加，成熟脑源性神经营养因子（BDNF）和星形胶质细胞p75NTR水平降低。向海马注射BDNF和星形胶质细胞中p75NTR的过表达均减轻了Pg诱导的小鼠抑郁样行为。

此外，Pg-脂多糖（LPS）产生相似的表型，其被TLR-4抑制剂TAK242逆转。我们的结果表明Pg-LPS降低星形细胞p75NTR的水平，然后下调BDNF成熟，导致小鼠的抑郁样行为。

我们的研究首次证明Pg是抑郁症可改变的危险因素，并揭示了治疗抑郁症的新治疗靶点。

关键词：牙龈卟啉单胞菌；牙周炎；星形胶质细胞；p75NTR；BDNF；TLR-4

在Pg处理的小鼠中，星形胶质细胞中的p75NTR降低，并且海马中p75NTR的过表达使抑郁样行为出现回复。

参考文献：Yi-Xi Wang, Xiao-Ning Kang, Yang Cao, De-Xiu Zheng, Ye-Ming Lu, Chun-Feng Pang, Zhi Wang, Bin Cheng, Yun Peng, Porphyromonas gingivalis induces depression via downregulating p75NTR-mediated BDNF maturation in astrocytes, Brain, Behavior, and Immunity, 2019

标题：5-HT和缓释5-HT对抑郁症小鼠胃肠运动的影响

译者：格式化

背景和目的：心境障碍和便秘会形成共病，但他们的共病形成的机制目前很少被探讨。神经递质5-HT能够调节中枢神经系统和肠道神经系统（ENS）的发育以及功能的长期维持，包括胃肠运动和情绪。因此，神经元产生5-HT的缺陷可能导致大脑和肠道功能障碍。色氨酸羟化酶2（TPH2）是5-HT生物合成中的限速酶。在重度抑郁症患者中发现一种编码R441H替代物（TPH2-R441H）的TPH2变体。研究组早期研究发现，具有类似突变（TPH2-R439H）的转基因小鼠，中枢神经系统中5-HT水平下降60%-80%，并表现出与人类抑郁症相关的行为。给TPH2-R439H小鼠饲养含有5-HTP缓释剂（5-HTP SR）的饲料能够恢复中枢神经系统中5-HT水平，并减少小鼠的抑郁样行为。

方法：研究组首先比较了饲养含有或不含5-HTP SR的食物分别对TPH2-R439H突变小鼠和正常小鼠的影响。从4组小鼠中分离出髓鞘和粘膜下神经丛，并采用免疫细胞化学方法对肠神经元、血清素神经细胞和5-HT依赖的神经元亚群进行定量分析。进行钙成像实验，以评估肠内神经元对色胺诱发的内源性5-羟色胺释放的反应。在活体小鼠中，测量了总的胃肠道运输、胃排空、小肠转运和结肠直肠推进运动。为了测量结肠迁移运动复合体（CMMCS），研究组分离了结肠，并沿近端长度构建结构图，以量化CMMCS的频率、速度和长度。研究组还测量了小肠组织中绒毛高度、隐窝周长和肠嗜铬细胞和肠内分泌细胞的相对密度。

结果：TPH2-R439H小鼠肠神经元中5-HT水平明显低于对照小鼠。TPH2-R439H小鼠的肠道神经系统发育及其介导的胃肠功能发生异常，包括运动能力下降和肠上皮生长降低。与对照组小鼠相比，TPH2-R439H小鼠的胃肠道的运输和推进性结肠直肠运动变慢，而CMMCs变慢且频率降低。同时，TPH2-R439H小鼠结肠组织绒毛高度和隐窝周长明显降低。对成年TPH2-R439H小鼠给予5-HTP SR，可恢复肠神经元的5-HT含量并逆转这些异常表型。口服5-HTP SR的成年TPH2-439H小鼠的肠神经元数量、胃肠道总转运量和结肠动力均正常化。这些小鼠的胃肠组织也具有正常的CMMCs和肠上皮的生长。

结论：本研究通过对TPH2-R439H小鼠的研究发现，肠内神经元5-HT释放减少导致胃肠道神经系统发育异常和胃肠动力缺陷的证据。这些研究结果表明，神经元产生的5-HT讲便秘与情感障碍联系到了一起。给小鼠注射5-HTP SR，可使恢复肠道神经系统中5-HT的含量，并使胃肠运动和肠上皮生长正常化。因此，5-HTP SR有可能用于治疗与低水平5-HT相关的肠道功能障碍的患者。

关键词： 肠-脑疾病；情感障碍；胃肠道功能障碍；胃肠道神经系统

参考文献：Israelyan, N., et al., Effects of Serotonin and Slow-Release 5-Hydroxytryptophan on Gastrointestinal Motility in a Mouse Model of Depression. Gastroenterology, 2019. 157(2): p. 507-521 e4.

标题：采用基于模型的聚类方法确定重度抑郁症的治疗反应类别，并通过临床预测模型进行验证

译者：he

重度抑郁症（MDD）中可推广治疗反应类别（TRC [s]）的识别将有助于跨研究的比较和治疗预测算法的发展。

在这里，我们研究了是否可以通过临床基线项目识别和预测这种稳定的TRC。我们分析了一个通过精神药理学和心理治疗方法治疗的观察性MDD队列数据（抗抑郁药反应特征[MARS]研究，N = 1017），和一个多中心，部分随机的临床/药物基因组学研究数据（基于基因组的抑郁症治疗药物[GENDEP]， N = 809）。症状评估在MARS的第12周（或出院）以及GENDEP的第16周。使用混合模型对809例MARS患者进行聚类，并使用完整的似然准则对聚类稳定性进行评估，并通过不同的MARS验证样本和GENDEP进行验证。

采用随机森林算法识别基于50个临床基线项目的预测模式。从MARS样本的聚类中，出现了7个TRCs，从快速和完全反应（平均4.9周直至出院，94％缓解患者）到缓慢和不完全反应（10％患者在第16周痊愈）。这些证明了MARS和GENDEP验证样品中治疗反应动力学的稳定。

TRCs与既定的反应标志物密切相关，尤其是出院时的出院率。TRCs可以从临床项目中预测，特别是人格项目，生活事件，发作持续时间和特定的精神病理学特征。当以聚类推导的边坡代替单独的边坡进行建模时，预测精度显著提高。

综上所述，基于模型的聚类方法在MDD中识别出特异且临床上有意义的治疗反应类别，这些治疗反应类在获取不同设计研究的反应谱方面表现出了较强的稳定性。响应类别可从临床基线特征预测。从概念上讲，基于模型的聚类可以转换为任何结果测量，并可以促进治疗效果或治疗反应的神经生物学研究的大规模整合。

关键词： 治疗反应类别；模型聚类

不同观测时间间隔的预测精度。

参考文献：Riya Paul, et al., Treatment response classes in major depressive disorder identiﬁed by modelbased clustering and validated by clinical prediction models. Translational Psychiatry (2019)9:187.

标题：性腺功能在慢性束缚应激诱导的动物抑郁模型不同阶段的变化

译者：Navy

本研究的目的是研究由慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）诱导的大鼠抑郁模型中，青春期男性性腺功能的时间依赖性变化及其潜在机制。通过将大鼠每天放置在圆筒中3小时，持续28天，以在青春期雄性Wistar大鼠中建立CRS模型，在此期间，检测行为学和血清中的激素水平。

结果发现，CRS模型大鼠在旷场试验（OFT）和蔗糖消耗试验中都表现出焦虑样行为，其体重在第14天，第21天和第28天也发生显著下降。在约束14天后，CRS模型大鼠血清中的5-羟色胺（5-HT）显著降低，在约束21天后皮质酮（CORT）和去甲肾上腺素（NE）水平显著增加，而在第14天和第21天血清GnRH水平显著增加，但在最后的7天显著降低。相反，FSH和LH水平从第14天到第28天显著下降，而PRL和E2水平在相同时间段内显著高于对照组。CRS组的血清T水平在第21天和第28天也显著下降，最低水平发生在第28天。

组织病理学结果显示，在CRS期间，睾丸损伤严重。此外，CRS大鼠睾丸线粒体中MDA，CytC和8-OHDG水平显著升高，SOD水平显著下降。这些结果表明性腺功能在CRS的不同阶段发生了改变，这可归因于神经递质和PRL的变化，其通过影响下丘脑中的GnRH水平并随后调节血清T水平。此外，在青春期，过量的CORT通过增强的氧化损伤从而损害睾丸，最终导致性腺功能障碍。

关键词：性腺功能；应激；雄性；氧化损伤；HPG轴；HPA轴

参考文献：Biyuan Liu, Li Zhao, Chen Yue, Meng Qian, Ming Xie, Changes in gonadal function at different stages of chronic restraint stress induced depression animals. Physiology & Behavior 210 (2019) 112656

校对/排版：Simon （brainnews编辑部）

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