*温馨提示:这是小编认为到目前为止,对NRG1靶点及治疗介绍最新且最全面的PPT,参考资料多为2019年最新文献,甚至包括2019年8月新发表的文献。 NRG1融合阳性,概率有多大? 0.2%! 罕见不罕见? 罕见! 是罕见靶点吗? 是!那怎么定义罕见靶点? 肿瘤精准用药基因检测做多了,大家都习惯称一些突变频率比较低的基因为罕见靶点。但是,真正的『罕见靶点』却没有这么简单,其定义也没有一个官方的标准。 在罗氏肺癌创新高峰论坛分会场(SMALL GENE BIG FUTURE),几位专家也对罕见靶点发表了不同的观点及意见。小编对专家意见进行了综合整理,认为符合以下几个特征,才能算罕见靶点: 1. 很罕见:少; 2. 频率低:5%以下(或比ALK频率低); 3. 功能上必须是驱动基因; 4. 必须有药可用的。 今天将与大家分享的听会笔记是:2019年8月31日,罗氏肺癌创新高峰论坛上,来自加州大学赵家综合癌症中心临床肿瘤系?Sai-Hong Ignatius Ou?教授带来的“NRG1+NSCLC:TKI vs Monoclonal antibody?”的演讲内容。(以下内容由基因Talks整理仅供学习参考) ②?NRG1基因编码神经调节蛋白 1(NeuReGulin 1,NRG1),是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。 NRG1是表皮生长因子(EGF)配体家族的一员,NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域,它可与 ERBB3 结合。ERBB3本身缺乏激酶域,但是它可以与ERBB2结合形成异二聚体,进而激活下游信号通路(MAPK和PI3K通路),导致细胞增殖或分化,并最终导致癌症的发生。 通过选择性启动子的使用和剪接,NRG1基因产生了一种不同亚型的特殊变体。这些亚型以组织特异性的方式表达,在结构上有显著差异,分为?I型、II型、III型、IV型、V型和VI型。 ③ 知道 NRG1 融合致癌的原理,可发现抑制 NRG1 融合的潜在方法了,主要有两大类: 一类是针对 EGFR/HER2 的小分子TKIs(Tyrosine Kinase Inhibitors,酪氨酸激酶抑制剂):比如阿法替尼,拉帕替尼,来那替尼,Tarloxitinib 等。 一类是针对 HER2 或 HER3的大分子 mAb(monoclonal Antibody,单抗隆抗体)/ADCs:比如针对 HER2的曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,TDM1等;针对HER3的?Patritumab,Seribantumab,Lumretuzumab,Elgemtumab,GSK2849330,KTN3379,AV-203等。 ④?美国乔治城大学伦巴狄综合癌症中心对 21,858例 肿瘤样本进行分析,发现41例(0.2%)存在NRG1基因融合。并确定了NRG1的多个融合伙伴。 在不同癌症中 NRG1融合 的发生率:胆囊癌(0.5%),胰腺癌(0.5%),肾细胞癌(0.5%),卵巢癌(0.4%),非小细胞肺癌(0.3%),乳腺癌(0.2%),肉瘤(0.2%),其他(0.1%),膀胱癌(0.1%)和结肠直肠癌(0.1%)。 在少数肺浸润性粘液腺癌(IMA,n=162例)中出现 NRG1融合 的频率高达?6.79%! NRG1融合在NSCLC患者中的组织学分布情况:浸润性粘液肺腺癌(61%)> 组织学不明肺腺癌(29%)> 肺鳞状细胞癌(6%)> 乳头状肺腺癌(2%)>?腺泡状肺腺癌(1%)> 其他(1%)。 ⑤ 目前,在 NSCLC 中发现与 NRG1 融合的配体有多种:下图列出了2014~2019年已报道的与NRG1融合的配体情况,比如 CD74,SLC3A2,SDC4 等。与NRG1融合配体结构并不完全相同,有的是跨膜蛋白(CD74等),有的是非跨膜蛋白(RBPMS等)。 在其他实体瘤中的NRG1融合配体情况见下图,比如乳腺癌,膀胱癌,胆管癌,结直肠腺瘤,头颈肿瘤,卵巢腺癌,胰腺癌,前列腺癌,肾细胞癌,肉瘤,鼻腔息肉畸胎癌肉瘤,子宫癌等。 ⑥ 对于 NRG1融合阳性 的患者,可以使用 p-HER3 IHC方法?作为潜在筛查策略(ERBB3常常会高表达),灵敏度可达100%,特异性可达 97.5%! ⑧ 通过低氧实现肿瘤选择性:利用低氧肿瘤细胞易于引发生物还原性反应的条件,前体药物在肿瘤低氧区经过生物还原反应后释放出扩散性细胞毒剂,细胞毒剂比前体化合物有更高的毒性且足够稳定,并且可以从低氧区扩散到有氧区,这样可以达到对实体瘤主要区域的有效杀伤。? 研究发现 Tarloxitinib 经过低氧产生的活性代谢物?Tarloxitinib-E 在 DOC4-NRG1 融合乳腺癌细胞系中具有较强的体外活性(IC50=0.3,所有药物中最低)。Tarloxitinib 对 CLU-NRG1 融合型卵巢癌PDX(人源肿瘤异种移植)具有较强的体内抗肿瘤活性。 ⑨ U3-1402:一种HER3靶向抗体偶联物药物,可靶向抑制EGFR突变型NSCLC中的HER3表达。抗HER3抗体+拓扑异构酶I抑制剂。 ⑩ MCLA-128:NRG1驱动的肿瘤生长的有效抑制剂。可停靠在HER2上,阻断NRG1蛋白与HER3的结合;即使在NRG1高蛋白水平下也能阻断HER2/HER3二聚化;可特异性针对HER2/HER3二聚化,不阻断HER2/EGFR的二聚化;可增强ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)-高效募集免疫杀伤细胞,所以效果可能更好。 目前进行中的 MCLA-128 II期研究:25个NRG1+ NSCLC,25个 NRG1+ 胰腺癌,40个 NRG1+其他实体肿瘤。 ? Margetuximab:Fc段最优化抗体,可增强ADCC-高效募集免疫杀伤细胞,增强固有免疫活性,对比曲妥珠单抗效果更好。 mAb 面临的问题:是要阻断NRG1(HER3抗体)与HER3(NRG1抗体)结合?是要阻断 HER2/HER3 的二聚化?是要ADCC作用?是要受体内吞作用?是要Fc工程抗体受体? 总 结: ? 在所有实体肿瘤中,NRG1融合是相对少见的驱动基因突变; ? NRG1融合是一种新型激活机制,可使其正常配体与其先天受体紧密结合; ? 目前已发现多个NRG1融合配偶体:最常见的是 CD74、SDC4、SLC3A2-均为跨膜蛋白; ? 最佳抑制策略: —TKI vs 单克隆抗体(mAb) —TKI:可以较为容易的被蛋白质过表达所克服;驱动基因是野生型RTK,因此难以抑制; — mAb:配体(NRG1)的中和性 mAb;阻断HER3受体与配体结合(仅HER3,HER2/HER3);阻断异二聚化(HER2,HER2/HER3);ADCC,受体内吞作用,Fc工程抗体受体。 参考资料: 1. Sai-Hong Ignatius Ou .,NRG1+NSCLC:TKI vs Monoclonal antibody?,PPT,罗氏肺癌创新高峰论坛,20190831. 你与基因 只差一个公众号 基因Talks |
|