【原】一文了解新兴泛癌种新靶点丨神经调节蛋白-1(NRG1)基因融合

神经调节蛋白-1(NRG1)基因融合是最近几年才被人们挖掘出来的泛癌种驱动基因，不像NTRK1/2/3基因融合，目前人们对它的认识并不足，主流的测序套餐中并没有将它纳入检测的范围。综合一些研究报告，可以认为神经调节蛋白-1(NRG1)基因融合是一种新兴的、潜在的致癌驱动因素，应该引起人们的重视 。本文就NRG1基因的突变概况，信号通路及靶向药物的研究作一阐述。

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• NRG1的生物学结构与功能

• NRG1蛋白的配体

• NRG1的信号通路

• NRG1基因融合与肿瘤

• NRG1基因融合的靶向治疗

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1、NRG1的结构和功能

NRG1（神经调节蛋白1），是隶属于表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）家族，是一类介导细胞间相互作用的信号蛋白，主要表达于脑、心脏、乳腺等组织中，参与组织细胞的发育和成熟。NRG1蛋白质结构主要包括：胞内区结构、跨膜区、近膜序列、胞外的EGF样结构域、免疫球蛋白样结构域和氨基酸序列（如下图）。NRG1基因通过选择性启动子的使用和选择性的mRNA剪接，会形成4个亚型：I型NRG1~VI型NRG1，其中最主要的是I型~III型3种不同的NRG1亚型。所有类型的NRG1都含有α、β两种EGF样结构域。EGF样受体结合域是ERBB受体酪氨酸激酶活化的必要条件，位于胞外结构域的近膜区。

 大多数NRG1亚型都以无活性的前体形式（proNRG1）锚定在细胞膜上的，当EGF样结构域的近C端被水解酶水解后，形成可溶性的成熟NRG1才具有活性。       

             

2、NRG1蛋白的受体

NRG1为ErbBs的主要配体，ErbBs为人类表皮生长因子受体（HER)家族的经典成员，由有四种表面受体组成：ErbB1/EGFR、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。ErbBs具有致癌作用，其在上皮源性肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌中常常过表达 ，并参与调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等重要的生物学行为。NRG1蛋白主要与细胞表面的HER3（ErbB3）受体结合，然后向细胞发出信号，让其执行某些对其生存和增殖至关重要的得为动作（如下图）。事实上，ErbB受体之间往往形成同二聚体或异二聚体形式，再与配体NRG1发生反应。其中，ErbB2自身无法形成同源二聚体，需要ErbB3或ErbB4的参与形成异源性二聚体，才能与NRG1结合。NRG1作为ErbB的激动剂或配体，与ErbBs结合后，形成二聚体复合物NRG1/ErbBs，激活信号通路。

NRG1有多个融合伴侣基因，比如CD74，SLC3A2，SDC4等，形成新的融合基因后在细胞膜上表达对应的融合蛋白，NRG1基因融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域，使NRG1融合可持续与ErbB受体（ErbB2和ErbB4）成员结合。

NRG1融合蛋白包含NRG1蛋白和另外一种蛋白两种组分。只要融合蛋白的NRG保留其活性成分（称为EGF样结构域），融合蛋白就可以像正常的NRG1蛋白一样发挥作用。由此，NRG1融合会导致相关信号通路持续活化，引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生 。

3、NRG1介导的信号通路

NRG1通过NRG1/ErbBs信号系统，启动了复杂的细胞内信号级联反应，激活细胞外信号调节激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）和Janus激酶和信号转导转录激活因子（JAK-STAT）。NRG1参与这些信号转导途径的活化，引起细胞的增殖、分化和抗凋亡变化，进而发挥其生物学功能。

如图所示，在雪旺细胞中，NRG1结合ErbB3/ErbB2异源二聚体，进一步介导细胞内信号转导，激活了多种信号级联，其中包括Ras、细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt通路、Ca²⁺的动员、Ca²⁺依赖性蛋白激酶C（PKC）和NFAT活性。NRG1信号转导途径的活化影响了雪旺细胞的存活、增殖、迁移、分化等活动。

4、NRG1基因融合与肿瘤

NRG1融合是一种罕见的致癌驱动基因，在多种肿瘤中存在融合的现象。有数据表明，NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌，同时它还常见于肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症中。研究表明，在某些癌症亚型具有更高的NRG1基因融合率，如在肺癌浸润性黏液样腺癌（IMA）中，发生率为27%-31%，在胰腺导管腺癌（PADC)中，发生率为6%。下图为NRG1基因融合在各种肿瘤中发生的比例。

NRG１基因融合在肿瘤中的作用可以概括为以下５点：

1. NRG1促进肿瘤的发生及肿瘤细胞的增殖　

2. NRG１降低细胞的分化

3. NRG１参与肿瘤细胞的浸润转移　

4. NRG１能介导肿瘤细胞的形态及微环境的改变

5. NRG１与肿瘤的血管生成相关
   

NRG1融合在DNA 测序技术中不易发现，需要RNA测序技术 。随着检测方法的改进和更多的患者接受NRG1检测，NRG1基因融合的检出率有望增加。

         

5、NRG1基因融合的靶向治疗

NRG1基因融合现在已经被确定为新的治疗靶标。研究表明，携带有NRG1融合的患者通常对标准化疗、化疗免疫疗法的治疗反应不佳。同时也是导致ALK抑制剂、EGFR-TKI和抗HER2治疗继发耐药的原因。NRG1融合也与较差的总体生存率（OS）和无病生存率（DFS）相关。

针对携带NRG1基因融合的实体瘤的靶向治疗药物，主要有两大类：

一类是针对EGFR/HER2的小分子TKIs，如阿法替尼，拉帕替尼，来那替尼，Tarloxitinib等 。

另一类是针对HER2或HER3的大分子单克隆抗体。如抗HER3的单克隆抗体 Seribantumab，双特异性抗体Zenocutuzumab等 。

阿法替尼（afatinib)为表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。在2019年AACR主办的肿瘤学创新者全球峰会上，报告者总结了迄今为止所有已经发布的病例报告及4个首次公开的病例报告的结果，并指出，在这17例NRG1融合阳性的晚期实体瘤患者(肺腺癌11例，胰腺癌3例，胆管癌1例，卵巢癌1例，结直肠癌1例)的治疗中，阿法替尼使11例患者达到了临床部分缓解，4例患者达到了疾病稳定。

Zenocutuzumab（MCLA-128）是一款HER2、HER3双靶点特异性抗体，能够与HER2结合，避免HER2与HER3形成异二聚体，因此可以用于治疗携带NRG1融合突变的癌症患者。2021年1月8日，FDA授予Zenocutuzumab快速通道资格，用于治疗NRG1融合突变的转移性实体瘤患者。根据2019年公开的初步研究数据，3例接受了Zenocutuzumab治疗的实体瘤患者均表现出了肿瘤体积缩小。其中，一例胰腺癌患者在接受8周的治疗后，肿瘤直径减小了44%，治疗5个月后肿瘤直径减小了54%，达到了临床部分缓解的标准。

目前在 https://www./ 有多项针对NRG1基因融合的实体瘤的临床注射研究在开展。