你的遗传背景如何塑造了你的“与众不同”

几乎每个家族都有一个嗜酒如命、喜欢吃肉、不爱运动的亲戚，但他们仍过着幸福的晚年生活，而另一些很关心自己健康的人却英年早逝。命运为何如此不公？如今，只需看看你的基因组，我们就有可能判断谁是那个幸运儿。

在遗传背景下，任何两个人的基因组都有无数的细微差异，这些差异以科学家尚不完全清楚的方式影响着基因功能。

多伦多大学细胞和生物分子研究中心的研究员Brenda Andrews和Charles Boone教授领导的一项研究致力于缓缓揭开遗传背景如何影响同一物种成员之间的差异。

他们的最新发现发表在《PNAS》杂志上。

“遗传背景让我们无法解释储存在单个基因组中的全部信息，也使得医生们很难在相对简单的病例中预测疾病的严重程度，尽管有些疾病的致病基因是众所周知的。两个携带相同突变的人都会发展出囊性纤维化（一种遗传性肺部疾病），由于他们的遗传背景不同，一位可能仅是轻微的，另一位可能是致命的，”Andrews说。

任何两个人之间的DNA代码存在300万种差异，因此，人类遗传背景效应研究往往令人望而生畏。于是，科学家们开始通过简单的酵母等生物体来获得一点进展。

“遗传背景有能力使最初的表型（基因功能的生理结果）变得不那么糟糕，”领导这项研究的博后成员Jing Hou说。“人类疾病也是如此，酵母也是如此，因为酵母基因组比人类小得多，它是一个很好的研究模型，相对更容易。”

为了着手研究遗传背景效应，Hou分别比较了两个密切相关的酵母菌株，S288c（SC）和sigma1278b（Σ）如何通过基因突变“表征”自己。两个菌株在DNA水平上相差0.2%，这与任何两个人的遗传多样性差不多。在先前的一项研究中，Boone和Andrews实验室确定了57个基因突变（约占酵母基因组的1%）在SC和Σ之间都有不同结果，一个基因突变导致其中一个菌株细胞死亡，而不是全死。这些基因被称为“条件致死”，一个细胞是否需要它取决于其他基因，即所谓的修饰基因们。那么问题来了，到底是哪个基因呢？

通过将两个菌株交配，能够识别这些修饰基因，因为这可以掩盖破坏性突变并挽救杂交后代的生存。

Hou发现，虽然大多数条件致死基因都有多重修饰因子，其作用更复杂、更难建立，但有些基因只有一个修饰因子，相对更容易观察，例如CYS3和CYS4基因，它们帮助制造一种必须氨基酸——半胱氨酸。在Σ种，CYS3和CYS4都是条件致死的，任何一个基因缺失都会死亡，但在SC中不是。这要归功于一个叫OPT1的修饰基因，它在CYS基因下游起作用，可以帮助SC菌株补偿CYS的缺失。Σ菌株恰好携带OPT1基因突变，这让它不得不完全依赖CYS基因来生产半胱氨酸。

在另一个实验中，Hou观察了20种不同的酵母菌株，这些菌株来自1000多个自然分离株。分离株的基因组已被测序，其中一种，用于日本米酒酿造的酵母菌携带不同的CYS基因修饰剂。

通过这些已得信息，Hou继续扫描了所有1000个酵母分离株的基因组，并准确地推测出哪些其他菌株会像Σ或清酒酵母一样完全依赖CYS基因生存。这类似于从1000名患有相同遗传疾病的患者中，挑选出有更高机会发展成更严重疾病的患者。

仅凭基因组序列就能预测生物结果是精准医学的目标之一，而酵母的初步研究也使科学家对人类细胞进行类似研究抱有希望。

“我认为，如果我们对基因如何在通路中协同工作有了足够了解，我们就能预测人类患病的风险，”Hou说。人类基因组相互作用的研究才刚刚开始。

对Hou来说，她的酵母工作仍在继续，而且规模将越来越大。这是一个未知的领域，赌注还在不断地加码，Hou希望在收集完所有数据后，能获得一瓶香槟作为奖励。

参考文献：

Complex modifier landscape underlying genetic background effects