背景 癌症的发病率持续上升,迫切需要制定适合风险的早期诊断和/或一级预防策略。理想的风险预测试验应该:整合遗传和非遗传因素的影响,并使用生物学稳定和技术上可重复的方法捕获这些影响;从容易获得的生物样本中获得评分,作为讨论器官的替代物;并能够监测风险降低措施的有效性。大量的证据表明表观基因组,特别是基于DNA甲基化的检测满足所有这些要求。然而,基于DNA甲基化的风险预测试验的开发和实施带来了相当大的挑战。特别是,DNA甲基化的细胞类型特异性和易获取的替代细胞的广泛细胞异质性,可能包含与不易获取的组织相关的信息,需要使用新方法来解释这些混杂问题。此外,需要科学界与卫生保健专业人员、政策制定者和公众接触,以确定和解决与常规使用表观遗传学检测相关的组织、伦理、法律、社会和经济挑战。 研究结果 图1 图1:表观遗传风险的多细胞预测因子。各种遗传和/或生活方式相关因素的影响,可以触发无法访问的“风险组织”中的表观遗传错误编程,可以在容易访问的“替代组织”中进行评估,如血液中的循环免疫细胞,或在颊和/或宫颈上皮中。
图2 图2:举例说明表观遗传改变如何促进癌症的发展。 a:提出了癌症形成的一个普遍的表观基因组-基因组统一的概念:表观遗传改变的积累作为干细胞分裂的一种功能结合某些环境暴露的影响可以固定干性,这种状态与遗传毒性诱导的DNA损伤相容,并可能导致癌症的发展。 b:提出了表观基因组介导的癌症形成的一个具体例子:上皮细胞中雌激素信号传导的功能优势可以发展由于子宫内膜基质细胞中必需的孕激素下游基因 HAND2 的表观遗传沉默,导致癌前复杂的非典型增生。
图3 图3:表观基因组学在调整样本内异质性中的应用。 a:展示了复杂宫颈涂片样本细胞组成的潜在异质性的描述。 b:细胞类型特异性DNA甲基化标记(x 轴)用于预测样本中细胞亚型的比例,通过荧光激活细胞分选(FACS;y 轴)验证。提供的示例表明粒细胞和 CD4 + 的细胞比例 血样中的淋巴细胞。 图4 图4:实施基于表观基因组的风险预测时需要考虑的组织、伦理、法律和社会问题。几个关键的组织,伦理,法律和社会问题 (ELSIs) 关于使用基于基因组学的风险分层已经被肿瘤基因-环境研究 (COGS) 协作组发现 201。新型ELSIs是专门针对使用基于表观基因组的风险预测测试,如女性癌症风险识别测试。一般数据保护法规也将影响 ELSIs。 图5 图5:评价基于DNA甲基化检测的干预策略后果的决策分析。基于DNA甲基化的方法的实施预测特定癌症的发展需要对可能的益处、危害和资源利用水平的长期后果进行评价。根据实施情况(如筛查或随访检查),几种不同的因素都可能对利益、损害和成本之间的权衡产生重要影响。检测的准确性决定了触发进一步随访研究的真阳性和假阳性检测结果的数量,因此,对可能不必要治疗的获益和风险均有影响。筛查间隔应足够长,以平衡获益和危害的可能性,但要足够短,以实现早期检测和治疗带来的最佳额外获益水平。筛查的依从性、治疗的有效性和不良反应的潜在风险都可能影响基于DNA 甲基化干预策略实施的总体有效性和成本效益。决策分析模型可以帮助评估特定因素及其相互作用对有效性和成本效益的影响,并为临床指南算法提供信息,从而优化结局。
总结 以表观基因组学为基础的个体化癌症预防和筛查和/或早期检测方案前景广阔,但需要具有组学、生物信息学、流行病学、公共卫生、经济学、决策分析、伦理学、法律、风险沟通和科学界与卫生保健专业人员、决策者和公众参与等专业知识的多学科团队之间的国际合作。为了开发基于表观基因组学的癌症预防方法,需要国际联盟参与的多学科研究来克服各种科学挑战。 DOI:10.1038/nrclinonc.2018.30 参考文献 [1].Ferlay, J. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer 136, E359–E386 (2015). [2].Thun, M. J., DeLancey, J. O., Center, M. M., Jemal, A. & Ward, E. M. The global burden of cancer: priorities for prevention. Carcinogenesis 31, 100–110 (2010). [3].Wu, S., Powers, S., Zhu, W. & Hannun, Y. A. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature 529, 43–47 (2016). [4].Tomasetti, C., Li, L. & Vogelstein, B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 355, 1330–1334 (2017). [5].Wodarz, D. & Zauber, A. G. Cancer: risk factors and random chances. Nature 517, 563–564 (2015). END 纽创博美 |
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