|
Q1：申办者在临床研究中是否有必要建立和使用数据安全监察委员会（DSMB）？（摘自GCP Q&A 2017） 所有的临床试验均要求进行有效监查，但并不是所有的试验都需要一个独立委员会来监督。数据监察委员会，有时被称为数据和安全监察委员会（DSMB），是由申办方建立的专家小组，在特定时间间隔评估临床试验进展情况（安全性数据和重要疗效终点数据），并建议申办者是否继续、修改或停止试验。DSMB在提出这些建议时考虑的因素包括：1、是否探索到干预措施的潜在收益；2、风险是否比预期更大。 FDA在2006年3月发布的“临床试验申办者关于建立和运行临床试验数据监查委员会指导原则”中，建议以下情况考虑启用DSMB： 1、在中期分析（IR）时，研究终点评估，发现非常有利或者不利的、甚至是无效的结果，从伦理角度可能会要求在计划完成之前终止研究； 2、有已知的特殊的安全性问题（例如，治疗的给药方法特别有侵害性）； 3、已知试验性治疗可能会引起严重的毒性； 4、研究在“潜在的弱势人群”中进行，如儿童或其他弱势群体； 5、研究人群的死亡或者严重结局风险升高，即使研究目标涉及较小的终点； 6、研究规模大，持续时间长，研究中心多。 2018年《药物临床试验质量管理规范》草案第三十六条（二）：申办者可以建立独立数据监察委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据。独立数据监察委员会可以建议申办者是否可以继续实施、修改或停止正在实施的临床试验。独立数据监察委员会应当有书面的工作流程，应当保存所有相关会议记录。  Q2、试验产品（drug-device-combine）要求保存温度是25摄氏度以下，由于物流原因冰箱未能提前到达中心，产品存放在手术室（仅有中央空调），之后的2个小时温湿度记录缺失，2小时后进行监测显示温度为22摄氏度左右，在没有稳定性报告的情况下，这批产品还能用吗？ Discuss： 1-为何中心设施没有准备齐全的情况下，就运送试验产品； 2-日常手术室不会没有保存医疗用品的且带有温湿度监测的设施，为何要依靠中央空调维持环境温度； 3-试验产品直接运送到手术室是否符合医院管理流程； 4-为何没有稳定性报告。 Answer： 1、首先最重要的是确定环境温度是否符合产品存储要求。如果仅有2小时后的起始温度不超标是不能证明这2个小时之中环境温度符合要求； 2、在临床试验过程中出现超温湿度的情况，惯用的办法是由厂家提供稳定性报告/说明文件来进行决策，但真正完整的稳定性报告很多时候是作为厂家的绝密材料，不会轻易提供给外部，所以仅提供稳定性说明文件最为常见。回到这个问题本身，对于药器结合产品，CMDE《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》中提到：药物质量的稳定性是保证含药器械产品性能的重要因素之一，需生产者对所用药物的来源、质量要求进行说明。对于任何一种医疗器械产品，生产者均应对该产品的稳定性进行研究，考察产品在温度、湿度等环境因素影响下保持其原有特性的能力。 Reference： EMA《Guideline on the quality requirements for drug-device combinations》中关于“稳定性试验”包括： Microbial quality, sterility, content/potency and purity for the entire shelf-life and in-use period, as appropriate. （整个保质期和使用期间的微生物量、无菌性、含量/效能及纯度） Simulated transport studies that encompass chemical (e.g. degradation) and physical (e.g. vibration) stability, where relevant（模拟运输，考虑包括化学稳定性（如降解）和物理稳定性（如震荡）） If relevant, in-use stability data should be provided for the drug product in contact with the device, including device functionality that may impact the quality, safety and/or efficacy of the medicinal product（应提供与器械接触的药物在使用过程中的稳定性数据，包括可能影响产品功能性的质量、安全性和/或有效性的相关数据） EC-MEDDEV 2. 1/3 rev 3中Quality Documentation关于drug-device-combine稳定性：Information defined to show the ancillary medicinal substance or the ancillary human blood derivative maintains its desired function throughout the defined shelf-life of the medical device including, taking account of the manufacturer's recommended storage conditions, potential interaction with other materials, and potential degradation of the ancillary medicinal substance or the ancillary human blood derivative（为保证辅助药品或血制品在保质期内维持其预期的功能，需要考虑包括制造商建议的储存条件，与其他材料的相互作用，以及过程中药物和血液衍生物的降解情况） ISO14971《Medical devices-Application of risk management to medical devices》生产厂家要格外关注产品是否对环境影响敏感，包括：操作、运输和储存环境。储存环境中的变量包括：光线，温度，湿度，振动，泄漏，对能源和致冷供应的变化的敏感性，以及电磁干扰。 Summary：1、需要确定这2小时产品所处环境是否符合要求，对于造成温湿度记录缺失的情况需要完整、真实的进行记录，反馈给中心的管理部门以及申办者。2、对于产品的稳定性测试报告，不论是从处理此次突发事件需要还是从后面递交注册资料完整性合规性都显得尤为重要。 Q3、在2016年NMPA发布的“医疗器械临床试验方案范本”第六节要求介绍“产品的适应症与禁忌症和注意事项”，这里的禁忌症和注意事项是否需要与试验用器械的说明书一致？ Answer： 1、《医疗器械临床使用管理办法》中提到：医疗机构及医务人员临床使用医疗器械，应当按照诊疗规范及操作指南、医疗器械使用说明书等，遵守医疗器械适用范围、禁忌症、主要风险、关键性能指标及注意事项。试验方案在设计之初，应该由研究者结合临床诊疗实际情况，说明书及产品技术要求，对其中的禁忌症和注意事项进行充分的考虑和描述。具体内容可以和说明书保持一致或者更为严格； 2、有一部分医疗器械确实没有禁忌症，其他种类的医疗器械按照医学常识判断应当有禁忌症。对于确实没有禁忌症的产品，申办者应当提供充足的证据进行阐述。对于按照医学常识判断应当有禁忌症，而在研究者手册或者研究者须知、 临床试验方案中没有明确试验用产品的禁忌症，应当按照进口产品和国内产品区别对待：
3、部分医疗器械是多功能产品，而某次临床试验只验证其中一种功能，故存在说明书内容的禁忌症较多，与方案不一致的情况； 4、禁忌症分为绝对和相对禁忌症，一般说明书写的比较全面。而临床试验可以设计的更为精确，相对禁忌症有些可以不写进方案，并且说明书在最终审评后，也会被要求进行相应修改； 5、在试验准备阶段需要充分考虑注册递交资料中有无禁忌症对后期注册的影响。将来所有注册递交资料中均未提及禁忌症，而产品实际上应当有禁忌症的，必会被要求添加禁忌症相关内容，同样，即使在注册递交资料中有对禁忌症的描述，也可能会被要求规范性修改。所以申办者需慎重考虑禁忌症参考依据，并提供充足证据。 Tips：
Q4、临床试验方案在IRB/EC批准后，研究团队即刻按照新版方案执行是否合理。 Answer：一般情况下，临床试验方案的批准，应该以IRB/EC的批准日期为准。但具体情况往往并非如此：IRB/EC批准后，研究者可能获知批准的时间是若干天之后。那么在这个过程中，建议按照原方案执行。并且研究团队的对于方案修订内容的培训学习、相应的sop修订也需要时间，简单的按照批准时间执行新方案，可能会带来较多隐患：受试者的权益未能保障、试验流程的偏离、数据的缺失。 ICH GCP中也提到The investigator should not implement any deviation from, or changes of the protocol without agreement by the sponsor and prior review and documented approval/favourable opinion from the IRB/IEC of an amendment, except where necessary to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects, or when the change(s) involves only logistical or administrative aspects of the trial (e.g., change in monitor(s), change of telephone number(s)).（研究者在没有取得申办者同意和事先得到IRB/IEC对于方案修改的审评与书面批准/赞成时，不应当偏离或改变方案执行，除非必需消除受试者的直接危险或这些改变只涉及试验的后勤或管理方面（如更换监查员，改变电话号码））。这里有2个关键点：正常情况下IRB/IEC对试验方案修改的审评决议时间是研究团队执行标准的底线，但涉及到受试者安全时可以主动偏离方案采取必要的措施保护受试者权益。综合以上描述，新修订的方案何时执行需要研究团队综合伦理审批时间、试验运行状态、受试者权益等多方面考虑。  放松一下眼睛，顺道和大家说个秘密，在你们期待中秋放假嗨起来的时候，小编已经期待给母亲过生日了，70岁生日快乐！ Q5、为临床试验顺利进行，一般情况进口的阳性对照产品数量上会多于方案实际要求。试验结束后，这些未使用的产品，是否可以由申办者按照其SOP自行处置？ Answer：《总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》中提到：临床研究过程中及研究结束后，申请人应及时向所在地省级食品药品监督管理部门报告相关使用情况。 《医疗器械临床试验质量管理规范》中提到：申办者应当制定临床试验质量控制相关的标准操作规程，如试验用医疗器械的运输、接收、储存、分发、处理、回收等，供临床试验机构和研究者遵循。国内存在部分试验机构要求剩余试验产品进行销毁，但很多试验产品为高值耗材，目前申办方多数按照自己SOP进行处理。 ICH-GCP研究产品管理章节提到：5.14.1 The sponsor should ensure that written procedures include instructions that the investigator/institution should follow for the handling and storage of investigational product(s) for the trial and documentation thereof. The procedures should address adequate and safe receipt, handling, storage, dispensing, retrieval of unused product from subjects, and return of unused investigational product(s) to the sponsor (or alternative disposition if authorized by the sponsor and in compliance with the applicable regulatory requirement(s)). 申办者应当确保书面操作程序包含研究者/研究机构应当遵循的关于试验用产品的处理和储存的说明及其文件。程序应当说明适当和安全的接受、处理、储存、分发、从受试者处回收取回未使用的产品以及将未使用的试验用产品返回给申办者（或经申办者授权并遵照适用管理要求销毁）。 综上，建议申办方对剩余试验产品的处理在质量管理体系文件中进行明确。 Q6、关于异地且多人签署文件，前面人员完成签署后，是否必须审核人在签署完成的扫描件上再次签字。如果将这份所有人员的签字页整合成一页。存在什么风险？ Discuss： 1、如果同一文件多地签署，出现多张不同人员的签字页，就会出现多个同一页码标识，这其实真实的反映了文件产生的过程。如将这份文件的签字页使用软件剪辑成一页且原始文件都保存完好，仅属于规范性问题，如原始签署文件缺失，且剪辑的文件内容涉及关键数据和流程，结合剪辑整合文件人员的目的，可能会被质疑当前文件的真实性； 2、这份剪辑合并后的内容分开来看是可信的，那么这种合并的做法导致最后呈现出来的结果和最原始的数据本身有无出入，会导致什么样的结果是需要格外关注的，最后就是他们这样做的目的同样需要关注。 这里可能会有人考虑实施“电子签名”，所以就“电子签名”进行以下文献摘录：Electronic Signature means a computer data compilation of any symbol or series of symbols executed, adopted, or authorized by an individual to be the legally binding equivalent of the individual’s handwritten signature(21 CFR 11.3(b)(7)). 电子签名是指由计算机数据编译的，由个人履行、采纳或授权与手写签名具有同等法律约束力的任一或系列符号。 Electronic signature components and controls.（21 CFR 11） 关于电子签名的实施和控制 1、Electronic signatures that are not based upon biometrics shall： 非基于生物识别的电子签名技术应当 (1) Employ at least two distinct identification components such as an identification code and password.使用至少两个不同的识别模块，如识别码和密码
当个人在一个单一的、连续的受控系统访问期间执行一系列签名时，第一次签名应执行所有电子签模块；后续签名应至少执行一个模块，并且设计仅供个人使用的电子签名模块只能由个人来操作
当个人在一个非单一的、连续的受控系统访问期间执行签名时，每个签名应执行所有电子签名模块 (2)Be used only by their genuine owners; and 只供真正所有人使用 (3)Be administered and executed to ensure that attempted use of an individual's electronic signature by anyone other than its genuine owner requires collaboration of two or more individuals. 进行管理及执行以确保任何人如欲使用个人的电子签名，若非其真正拥有人，均须两名或以上个人协同合作。 2、Electronic signatures based upon biometrics shall be designed to ensure that they cannot be used by anyone other than their genuine owners. 基于生物识别技术的电子签名的设计应确保其不能被除其真正所有者以外的任何人使用。 由此可见，电子签名技术的实施和管理并不容易，需要考虑的环节较为复杂。 总体来看，目前见到较多的异地签署文件的2种处理办法：签署各自文件，留下空白签署，保持时间逻辑无误；后续人员在前面签字扫描页上进行签署，最后由审核人签字，最终将所有原件需存放在一起。 后者可能存在一个风险：签署人均使用黑色签字笔的情况下，如何在扫描页上区分原始签名和扫描签名，也就是文件签署的时间顺序难以分辨。总而言之，原始的签署文件需要保留，签署审核的顺序要符合时间逻辑空间逻辑，如果扫描件进行合并，也要保持和原始信息的一致。 Q7：是否有法规(或指南)阐明公司必须遵守哪些书面化的标准操作程序(sop)以确保符合良好的临床试验质量管理规范？ Answer：If by the term 'company' you are referring to a sponsor or CRO, there are no regulations that specifically require a company to have SOPs to assure compliance with GCPs.如果所谓的“公司”指的是申办者或者CRO，那么确实没有法规要求公司必须要有SOPs以保证符合良好的临床试验质量管理规范。 Of course, even though there is no specific regulatory requirement for SOPs most companies find it a good practice to include SOPs as part of their quality management systems. 当然，尽管对于SOPs没有专门的监管需求，但是大部分的公司会将SOPs当成质量管理体系的一部分。 For example, most sponsors have SOPs describing their monitoring practices. FDA inspectors review SOPs that may be available during FDA audits. 比如，大部分申办者会有SOPs描述他们监查的规范性。药监部门的核查员在审计期间会审阅相关的可供查阅的SOPs。 尽管对于SOPs没有明确的监管需求。但是ICH-E6（R2）和CFDA2018年GCP草稿中均对QMS建设，以及各国药监部门均提供了各种SOPs的参考文件。 Although this guidance is not legally binding it does reflect FDA's current thinking on acceptable practices.尽管这些参考文件没有法律效应，但是也表明了药监部门对于所采纳规范的态度。 2016 ICH-E6(R2):The sponsor should implement a system to manage quality throughout all stages of the trial process. Sponsors should focus on trial activities essential to ensuring human subject protection and the reliability of trial results. Quality management includes the design of efficient clinical trial protocols and tools and procedures for data collection and processing, as well as the collection of information that is essential to decision making. 申办方应该建立一个系统来管理试验全过程的质量。申办方应该关注以确保受试者得到保护和试验结果的可靠性。质量管理包括有效的临床试验方案的设计，数据收集和处理的工具和程序的设计，以及用于决策的必备信息的收集。 The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, GCP, and the applicable regulatory requirement(s). 申办者负责按照书面SOPs执行，维护质量保证和质量控制系统，保证试验的实施和数据的产生、记录和报告遵循试验方案、GCP、及适用的管理要求。 2018CHINA NMPA的GCP草稿基本上和E6的内容一致，此处不做摘录。 Q8：前瞻性非干预的上市后RWS（真实世界研究）研究，以及在中国进行的上市后监测研究（post-marketing surveillance），是否属于临床试验范畴？安全性报告是否需要按照GCP执行。 Reference： 《生产企业药品重点监测工作指南》提到重点监测主要采用主动监测的方法，即通过制定系统的监测方案和信息收集计划，主动收集与重点监测药品的使用相关的安全性信息，并对收集的信息进行统计分析和评述的方法。重点监测一般在不干预诊疗的情况下进行。 《药品注册管理办法》中对IV期临床试验的定义为：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。《药物临床试验质量管理规范》明确说明各期临床试验均需按照GCP执行。2018中国GCP草案中提到：本规范适用于为申请药品注册而进行的药物临床试验。药物临床试验的相关活动应当遵守本规范。其他临床试验可参照本规范执行。 美国联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C Act）第505F(b)条将真实世界数据定义为“data regarding the usage, or the potential benefits or risks, of a drug derived from sources other than traditional clinical trials”来源于传统临床试验以外的，关于药物使用或潜在获益、风险的数据 《Framework for FDA’s Real-World Evidence Program》关于FDA真实世界证据计划的框架 RWD定义为“Real-World Data (RWD) are data relating to patient health status and/or the delivery of health care routinely collected from a variety of sources.”与患者健康状况有关的和/或日常医疗过程中收集的各种来源的数据 RWE定义为“Real-World Evidence (RWE) is the clinical evidence about the usage and potential benefits or risks of a medical product derived from analysis of RWD.”真实世界证据(RWE)是从RWD分析中得出的关于医疗产品的使用和潜在利益或风险的临床证据 It is important to distinguish among the trial designs and studies that will be covered by the RWE Program. Under FDA’s RWE Program, evidence from traditional clinical trials will not be considered RWE. However, various hybrid or pragmatic trial designs and observational studies could generate RWE. FDA’s RWE Program will cover clinical trials that generate RWE in some capacity (i.e., sources other than traditional clinical trials) and observational studies. 在RWE计划中区别所包含的试验设计和研究很重要。根据FDA的RWE计划，传统临床试验产生的数据将不被考虑采纳。然而，各种复合型或实用的试验设计和观察性研究可以产生真实世界的证据。FDA的RWE计划将包含在某种程度上产生RWE的临床研究(除传统临床试验外) 和观察性研究。 中国2019年《真实世界数据支持药物研发的考虑》 RWD定义为：与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据； RWE定义为：真实世界证据是通过对真实世界数据的分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据。该定义在概念上不限于通过回顾性观察研究获得证据，还允许前瞻性地获取更广泛的数据以形成证据，特别是包括实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT）一类的研究设计。 真实世界研究（RWS）定义为：在真实世界环境下收集与患者有关的数据（真实世界数据），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（真实世界证据），其主要研究类型是观察性研究，也可以是实用临床试验。 实用临床试验（PCT）定义为：又称实操临床试验，是指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。与RCT不同的是：PCT的干预既可以是标准化的，也可以是非标准化的；既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；受试病例的入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性等。与观察性研究所不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。 Summary： 综合以上的文献中给出的定义，真实世界研究（RWS）中的数据不能来源于传统的临床试验，因为传统的RCT研究病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，导致存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足。所以数据一般来源于观察性研究（observational studies）或PCT（Pragmatic Clinical Trial），而PCT是存在干预性的。真实世界数据分析后得到的证据的应用情形包括“上市后的再评价”、“修订适应症或联合治疗范围”等板块。 回到问题本身，真实世界研究（RWS）存在应用上市后再评价数据，且为干预性的情况，此时与《药品注册管理办法》中的Ⅳ期临床试验定义极为接近。在新版GCP未生效前，这种情况下的RWS建议按照GCP进行管理。如果是上市后前瞻性、非干预的RWS，较大可能采用的是观察性研究设计，结合研究目的来看与《生产企业药品重点监测工作指南》提到重点监测的定义匹配，在新版GCP未生效前，建议按照上市后PV（pharmacovigilance）法规和GCP共同管理。 Tip：RDPAC（R&D pharmaceutical association committee）向中国药监部门咨询多次关于重点监测是否同时遵循GCP，加速上报严重不良事件。均未得到较为明确的回复，结果保守的公司是按照上市前后的法规管理，反之则按上市后的PV法规操作； 既然是上市后前瞻性、非干预的真实世界研究，加入重点监测的部分，一举两得。而且不良反应监测中心对于重点监测所需的3000病例，可以源自多个不同的研究。 审核组：高志刚 乔阳 施丽娜 王哲（按姓氏先后排序） 编辑：申周辉  提前祝大家中秋快乐！ Mid-Autumn Festival  |
|
|
来自： Sung8939pydv44 > 《文件夹1》
