Nat Comm | 张如刚团队揭示抑癌基因ARID1A在维持基因组稳定中的功能和作用机制 ​

ARID1A是人类癌症中最常见的突变基因之一。例如，ARID1A在超过60%的卵巢透明细胞癌中发生突变【1】。临床上，化疗药物如有丝分裂靶向药物紫杉醇对卵巢透明细胞癌不是非常有效。包括张如刚团队在内的多个实验室的研究表明，在细胞和分子水平上，作为重要的抑癌基因，ARID1A在染色体三维结构调控【2】、染色体动态变化【3】 等过程中发挥极其重要的功能。例如，ARID1A缺失会导致有丝分裂缺陷(mitotic defects)【3】 。这些表型预测ARID1A突变的肿瘤应该有基因组不稳定性。然而，以基因拷贝数 (copy number variation) 为指标的大规模癌症基因组 (TCGA) 分析结果显示，在多种肿瘤中，ARID1A突变肿瘤的基因组反而更加稳定。这一矛盾现象背后的机制尚不明确。

2019年9月6日，美国费城Wistar研究所&宾夕法尼亚大学张如刚团队（第一作者赵博博士）在Nature Communications期刊上发表文章ARID1A promotes genomic stability through protecting telomere cohesion，揭示了ARID1A通过调控端粒特异的联合复合体 (cohesion) 组分STAG1维持基因组稳定的新机制。

张如刚团队以卵巢透明细胞癌为模型开展了相关研究。结果表明，ARID1A缺失导致细胞在有丝分裂G2/M期出现端粒损伤，并导致显著高比率的染色体粘连和断裂等表型。STAG1是端粒特异的联合复合体的重要成员。STAG1特异地维持端粒稳定。通过整合RNA-seq和ChIP-seq的数据分析以及功能实验验证，研究人员确认ARID1A直接调控STAG1表达。ARID1A缺失导致STAG1的表达量显著降低。外源表达STAG1可以有效回复表型。同时，单细胞克隆形成实验结果表明，ARID1A缺失导致细胞在G2/M期更易于凋亡，其克隆形成率显著降低。因此，ARID1A突变的肿瘤存在选择机制，从而使存在染色体缺陷的细胞被清除。这也解释了为什么ARID1A突变肿瘤的基因组更稳定；同时解释了为什么靶向有丝分裂的药物如紫杉醇在ARID1A突变的卵巢透明细胞癌中的临床治疗效果不显著。

张如刚团队致力于ARID1A在卵巢癌中的功能研究及如何实现卵巢癌的精准治疗。该研究揭示了ARID1A作为重要的抑癌基因，在维持有丝分裂染色体稳定的功能和作用机制。该研究有助于进一步认识ARID1A功能和ARID1A突变肿瘤的特性。

原文链接：

https://www./articles/s41467-019-12037-4

制版人：珂

参考文献

1. Fukumoto, T., Magno, E. & Zhang, R. SWI/SNF Complexes in Ovarian Cancer: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications. Molecular cancer research : MCR 16, 1819-1825, doi:10.1158/1541-7786.MCR-18-0368 (2018).

2. Wu, S. et al. ARID1A spatially partitions interphase chromosomes. Science advances 5, eaaw5294, doi:10.1126/sciadv.aaw5294 (2019).

3. Dykhuizen, E. C. et al. BAF complexes facilitate decatenation of DNA by topoisomerase IIalpha. Nature 497, 624-627, doi:10.1038/nature12146 (2013).