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本文《国际脑血管病杂志》2019年第4期 卒中后认知损害(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是最常见的血管性认知损害类型之一，由不同程度和病因的卒中造成的直接和(或)间接脑损伤所致[1]。PSCI的发病率因诊断时间和标准、人群及种族分布差异、疾病异质性等因素而存在较大差异，全球范围内一般在20%～80%之间[2]。超过半数卒中患者会发生不同程度的认知损害，其中7.4%～41.3%的患者表现为卒中后痴呆(post-stroke dementia, PSD)[3,4]。PSCI是卒中患者生活无法自理的重要原因之一，显著影响肢体功能独立性和日常生活活动独立性[5]，增高致残率、病死率、复发率及经济负担，降低患者生活质量。PSCI发病机制未明，高龄、低教育程度、多种血管危险因素、关键部位梗死(如海马、丘脑)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)、白质高信号(white matter hyperintensities, WMHs)、腔隙灶、脑萎缩、血管周围间隙扩大(enlarged perivascular space, EPVS)、合并阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、脑局部代谢与血流动力学变化等多种病理生理学机制可能参与了PSCI的发病过程[6]。 脑小血管病(cerebral small vascular disease, CSVD)是指由不同病因引起，累及颅内各类小血管(包括小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉)所致的脑白质和脑深部灰质损伤的一组临床疾病，常引起认知损害、精神情感改变等症状。越来越多的研究表明，PSCI的发生和发展与CSVD有关。现重点阐述CSVD的影像学表现及与PSCI的相关性，以期更好地理解PSCI的病理生理学机制，从而预防其发生和发展[7]。 1 CSVD与PSCI 全世界每年发生1 700万例卒中，其中20%～25%为CSVD[8]。CSVD起病隐匿，多无临床症状，待患者出现相关临床表现时病变多已弥漫，较为严重。随着时间的进展，WMHs、CMBs或腔隙灶可以液化、加重、消散甚至完全消失，临床异质性很大。CSVD患者常表现为急性卒中、认知损害、抑郁、排尿障碍、运动或步态异常。传统局灶性理论认为，CSVD神经连接受损主要涉及以下3个环路：额顶叶控制网络、背侧注意网络和默认模式网络[9]。该理论认为，CSVD主要破坏额叶－皮质下功能网络及长联络纤维产生前额叶缺失症状——信息处理速度下降和执行功能减退，影响患者认知功能、运动表现和情绪调节能力[10]。进一步的全脑功能理论证实，CSVD可引起更广泛的认知损害，包括执行、注意、记忆、语言和视空间功能减退[11]。目前认为，CSVD的高度临床异质性与病灶局部和远隔部位功能联结神经网络破坏有关，因而强调CSVD应被视为一种全脑功能疾病[10]。 目前CSVD的诊断依赖于MRI技术，出现视觉可见的WMHs、腔隙灶、CMBs、脑萎缩、皮质及皮质下微梗死和EPVS即可等同于CSVD的诊断[12]。常用序列包括T2加权成像、弥散加权成像、磁敏感加权成像、液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)、血氧水平依赖对比成像等[7]。WMHs、CMBs、脑萎缩、皮质/皮质下微小梗死、腔隙灶、EPVS都已被证实与PSCI相关[13,14,15,16,17]。目前认为，CSVD在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)后认知损害的发病过程中起着重要作用。相对于急性梗死灶病变部位、大小、数量和分布，CSVD可能通过损害认知功能储备和影响脑血流调节功能参与PSCI的发病过程。 2 WMHs与PSCI WMHs在T2加权FLAIR序列中表现为高信号的非空腔病灶，T1加权成像表现为稍低信号或等信号[18]。目前认为，基线WMHs水平是PSCI的独立危险因素[19]。WMHs部位和总体积均与PSCI有关，融合性WMHs病灶是卒中患者远期发生PSCI的重要预测因素[20]，而与急性梗死体积、数量和部位无关[21,22]。校正年龄、教育程度和总梗死体积后，WMHs严重程度仍可预测反应速度、执行功能、记忆和视空间功能受损[23]。 在卒中病因学分型研究中，腔隙性梗死常被认为与WMHs相关，因为两者具有相同的病理学基础，都是基于缺血性脑小血管病理损害[12]。有研究表明，额叶皮质下急性腔隙性梗死患者的PSCI发病风险增高1.5倍，同时伴有严重WMHs负荷的患者PSCI发病风险甚至增高至11倍[24]，说明两者叠加可显著增高PSCI的发生率[12,24]，其引起的认知损害主要累及精神运动速度、执行功能和全脑认知功能。66.7%的皮质下WMHs患者存在信息处理速度减慢[25]，被认为是神经传导和神经连接受损的结果。 不同病变部位WMHs对认知功能的影响存在着差异。侧脑室周围WMHs与执行功能障碍或加工速度减慢有关[23]，而皮质下WMHs则不然[26]。侧脑室旁WMHs而非皮质下WMHs与中年期发生的动脉粥样硬化相关[27]。与其他区域白质相比，侧脑室旁血管结构更易受到缺血损伤[28]。从神经心理学角度来看，侧脑室旁WMHs比皮质下WMHs更为重要。脑白质病变及其严重程度与包括信息处理速度、视觉运动功能、语言流畅性等依赖额叶的神经心理学功能下降有关[29]。老年卒中患者的额叶WMHs体积与注意力和信息处理速度显著相关，但与执行功能无关；而颞叶WMHs体积与记忆障碍相关[30]。合并前额叶白质病变的老年卒中患者出现PSCI的机制可能与额叶星形胶质细胞不可逆性损伤和血脑屏障处胶质血管偶联破坏有关[31]。近期研究显示，不论病变部位如何，WMHs的出现均与额叶低代谢和执行功能障碍独立相关[23]。更有研究认为，CSVD中只有WMHs对PSCI具有预测价值，而在预测模型中加入腔隙灶、CMBs和EPVS并不能提高预测效果[32]。在基于支持向量回归的多病变症状映射方法研究中，纳入WMHs和急性缺血性病变变量后，关键部位(胼胝体、放射冠和后丘脑辐射)的WMHs病灶与短期和长期PSCI相关，而与急性缺血性病变部位无关[32,33]。 3 CMBs与PSCI CMBs在磁敏感加权成像上通常表现为直径2～5 mm(有时可达10 mm)的圆形低信号影，在T2*加权成像中呈高信号，为红细胞经巨噬细胞吞噬后沉积的含铁血黄素，主要见于深部和混合脑区，但很少单纯局限于脑叶皮质或皮质下[34]。健康成年人的CMBs检出率为5%，在缺血性卒中患者中为34%，在非外伤性脑出血患者中为60%[35]。以往认为CMBs不会引起临床症状，但现在越来越多的研究证实CMBs与患者神经功能恶化、认知损害、抑郁等临床症状相关[34,36]。CMBs与PSCI关系密切，CMBs病变严重程度与蒙特利尔认知评估量表评分之间呈显著负相关[34]。而且，认知域受损的范围随CMBs病变的加重而增加[37]。 在急性缺血性卒中或TIA患者中进行的病例对照研究显示，与不伴CMBs的患者相比，伴CMBs的患者执行功能更差[37]，严重脑叶CMBs是执行功能受损的独立预测因素[38]。一项针对卒中患者的纵向队列研究也显示，基线CMBs与平均随访5～7年后的额叶执行功能障碍有关[39]。CMBs所致认知损害类型与其部位和数量有关，丘脑CMBs引起定向力障碍，脑叶CMBs引起视空间或执行功能损害，基底节区CMBs引起注意力下降和视空间或执行功能损害[34]。脑叶、深部和幕下CMBs可导致脑血管病患者出现以信息处理速度降低为主的首发症状，并不影响陈述性记忆[22]。针对缺血性卒中或TIA患者的研究显示，CMBs≥5个及深部CMBs与以注意力减退为主的PSCI相关[40]。不同部位CMBs导致认知损害的机制可能存在差异，深部、混合或幕下脑区CMBs对认知功能的影响主要基于高血压性脑小血管动脉硬化改变，因此CMBs可能是重度脑血管病负担的标志物或提示存在高血压性损害[41]；而严格意义上的脑叶CMBs可作为脑淀粉样血管病(amyloid vascular disease, CAA)的病理标志物，通过β淀粉样蛋白或神经纤维斑块的血管沉积导致认知损害[42]。 在不伴痴呆的PSCI患者中，基线CMBs可预测PSCI的转归。其中，基线不伴深部CMBs可预测语言认知域的功能逆转，而基线不伴脑叶CMBs则预示视觉运动速度域功能的逆转[43]。此外，基线CMBs与卒中患者长期认知功能转归显著相关，尤其是额叶执行功能损害，可针对认知减退风险最高的卒中个体采取相应的预防策略[39]。 4 脑萎缩与PSCI 脑萎缩定义为与创伤或梗死等肉眼可见的局限性损害无关的脑体积缩小。临床上与CSVD相关的脑萎缩包括全脑萎缩、中心性萎缩、胼胝体、中脑、海马萎缩以及皮质下梗死继发的局部皮质变薄。脑萎缩可加速认知功能减退并且与远期认知功能减退独立相关[44]。对中国卒中患者进行的一项研究表明，低教育程度、女性、复发性卒中和全脑皮质萎缩与PSCI发病独立相关[17]。与无认知损害的缺血性卒中患者相比，PSCI患者的灰质体积明显缩小，丘脑体积较额、颞、顶、枕叶缩小更为明显，推测丘脑萎缩在PSCI发病中可能具有更为重要的影响[45]。 WMHs与脑萎缩的关系十分密切。研究显示，亚洲卒中患者WMHs和内侧颞叶萎缩(medial temporal lobe atrophy, MTLA)相关，提示额、颞、枕叶白质病变与海马萎缩相关[46]。侧脑室白质病变也是皮质灰质(cortical grey matter, cGM)体积缩小的独立预测指标[47]。WMHs和脑萎缩在PSCI的发病过程中相互影响，一方面说明皮质厚度可能参与调节WMHs对认知能力的影响[23]，另一方面说明WMHs病变体积增大与局部灰质萎缩有关，进而导致继发性全脑灰质萎缩[48]，影响执行功能和语言流畅性[49]。此外，WMHs也可能通过诱发沃勒变性、损害皮质－皮质下连接并引起神经功能紊乱，从而导致cGM神经元脱失[50]。最后，WMHs作为缺血性脑血管病的潜在标志物与皮质低灌注和低代谢相关[51]，可进一步引起cGM体积缩小。 此外，MTLA、皮质下和皮质萎缩会促进WMHs和腔隙灶对认知能力下降的影响[44]。其中，MTLA被认为是PSD的独立危险因素，主要影响言语记忆和命名功能[52]。研究显示，老年卒中患者基线MTLA和WMHs与其卒中发病后2年的脑室增大速度相关，前者是预测卒中发病后2年患者记忆功能的最强预测因素[53]。卒中或TIA后痴呆的发生与包括WMHs、MTLA和AD病理学改变在内的慢性脑损伤相关，可能通过损害认知储备而增高卒中/TIA后痴呆的风险，而海马体积在PSD的早期阶段可能不受显著影响[54]。 5 EPVS与PSCI 6 腔隙灶与PSCI '血管源性腔隙灶'定义为直径在3～15 mm之间的皮质下圆形或卵圆形充满液体的空腔，病灶与先前存在的穿动脉供血区急性皮质下小出血或梗死相符。其在FLAIR上表现为中心脑脊液样低信号，周围有一圈高信号环状边缘影。目前普遍认为高龄和高血压是腔隙灶的独立危险因素，其部位和数量与PSCI相关。与不存在腔隙灶的患者相比，无症状多发性腔隙灶患者在语义流畅性测试和短暂延迟言语记忆中表现更差，提示在腔隙性梗死的初始阶段，轻度认知损害似乎与腔隙灶而非WMHs或脑白质疏松更相关[57]。在卒中或TIA发病后3年出现迟发性PSD的患者中，腔隙灶数量≥3个同时合并融合性WMHs病变可独立预测迟发性PSD的出现[58]。腔隙灶与卒中后基线和远期全脑功能(简易智力状态检查量表评分)、执行功能、语言和视空间认知功能减退相关[59]。腔隙性梗死可导致全脑认知功能减退，以情景记忆、语言流畅性和运动灵巧性损害最为明显[60]。 腔隙灶导致PSCI的机制尚未完全阐明，可能通过影响额叶－皮质下环路或引起脑皮质继发性萎缩而导致PSCI[58]。腔隙灶的出现与全脑体积缩小及皮质萎缩相关，且腔隙状态进展可加重全脑萎缩和cGM体积缩小，引起执行功能减退，并与脑萎缩共同参与认知损害[61,62]。不同部位腔隙灶导致PSCI的机制存在差异，位于纹状体、苍白球或丘脑的腔隙灶是通过破坏额叶－皮质下环路，而位于白质通路上的腔隙灶可能是通过破坏基底节或皮质丘脑连接放射至前额叶或前扣带回的白质纤维[63]。有关腔隙灶与PSCI的发病机制仍有待更多研究探索。 7 PSCI的预测模型 由于不同研究之间的混杂因素、随访时间、诊断标准及患者人口统计学特征差异较大，目前PSCI病因探索的结论尚不统一。PSCI的发生可能以损害认知储备为基础，卒中使得原有的脑功能储备不足，暴露患者原本存在的亚临床认知损害，早期干预慢性脑改变或可减轻PSCI。一项长期随访研究显示，PSCI发病率呈现'S形'波动曲线，以卒中发病后3～6个月变化最为显著，从23.1%至42.3%不等，以3个月发病率最高，6个月最低[64]。性别、教育程度、卒中前认知功能和肢体功能情况、颅内血肿和颅脑手术可预测卒中后2年内PSCI的发生[64]。在卒中发病后12个月，45%的患者可从PSCI恢复正常，认知功能逆转者基线WMHs负荷与无逆转者存在差异[65]。这提示，持续性PSCI更可能发生于慢性CSVD负荷更高的老年患者，早期进行MRI检查有助于尽早识别卒中后将出现长期认知功能及肢体功能障碍的高风险亚组。此外，年龄、糖尿病、慢性脑损害(如WMCs、MTLA)和AD病理改变与急性卒中/TIA发病后3～6个月的PSD相关[52]，慢性血管性病理损害与AD病理学改变在PSD的发生和发展中具有协同效应。针对慢性脑血管损害进行的病因进行管理(如CSVD、遗传因素和生活方式干预)和危险因素的控制或可起到干预PSCI临床前阶段的作用。目前已有2种PSCI的预测模型——CHANGE评分[16]和SIGNAL2评分[66]，主要危险因素包括年龄、教育程度、急性非腔隙性皮质梗死、WMHs、慢性腔隙灶、全脑皮质萎缩和颅内大血管狭窄，预测准确度均在0.74以上。其中，CHANGE适用于所有风险分层的患者，尤其是重度PSCI风险人群；相比之下，SIGNAL2由于不需要区分颅内血管狭窄程度而更适用于不常规进行血管影像学检查的卒中中心。这些针对PSCI的预测模型研究均提示，CSVD在长期和持续性的PSCI发病中具有重要作用，早期识别CSVD可以帮助临床医生尽早发现潜在的亚临床认知损害患者，在卒中早期尽快对CSVD亚组人群予以改善局部微循环和改善认知功能的药物治疗可能有助于患者获得更好的临床转归。 8 结语 CSVD通过多种病理生理学改变加速PSCI的发生和发展。临床针对CSVD的相关危险因素干预可能同样适用于PSCI发生和发展的机制及干预研究。针对PSCI预测模型的研究显示，CSVD、年龄和受教育程度对PSCI的发生至关重要。因此，除了重视传统血管危险因素外，应对卒中患者的基线CSVD给予更多的关注。目前PSCI与CSVD相关性的研究多为小样本、单中心和短期随访队列研究，有关CSVD在PSCI发病机制中的作用有待大规模多中心长期随访研究以及病理生理学动物模型实验进一步探索。 转自：神经科空间
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