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众所周知，常规化疗在中枢神经系统中的作用非常有限，尽管全脑放射治疗和立体定向放射治疗对脑转移瘤的效果更佳，但医生和患者也会因这种治疗方式造成的神经毒性和认知缺陷产生一定的顾虑。不过幸运的是，目前对于非小细胞肺癌脑转移患者的治疗前景正在改善，例如对于未经治疗的EGFR突变阳性和ALK阳性的NSCLC脑转移患者，下一代ALK抑制剂奥希替尼（Osimertinib）已被证实颅内反应率可达50%或更高，这意味着患有脑转移瘤的患者有了更多的治疗选择，例如考虑延迟放疗。不过这种靶向治疗方法仅适用于生物标志物驱动的晚期NSCLC患者，可从中获益的患者还是少数。那么随着免疫疗法在NSCLC的治疗中发挥着越来越大的作用，这类药物能否也能作为一种有效的策略来治疗更广泛的不携带肿瘤驱动突变的NSCLC脑转移患者呢？早在2016年，一些单独的病理报告中已显示免疫疗法对NSCLC脑转移患者具有疗效。例如在一项研究中，研究人员回顾性地分析了nivolumab在5例晚期NSCLC和新发展/颅内转移患者中的疗效和安全性，观察到了1例完全缓解和1例部分缓解，在报告发布时（自治疗开始后24周和28周以上），这两种反应仍在进行中；另有一名患者实现了软脑膜肿瘤10周的稳定[2]。在另一项II期临床研究中，pembrolizumab对18例NSCLC脑转移患者中的6例（33%）产生了颅内反应[3]。
随后到了2019年，两项大型临床试验的结果为免疫疗法对NSCLC颅内转移灶控制的有效性增添了新的证据。意大利一项对nivolumab扩大获取方案的回顾性评估显示，对于患有无症状或受控脑转移的患者，其疾病控制率为40%（164/409），包括4例完全缓解，64例部分缓解，96例疾病稳定。该亚群的中位总生存期为8.6个月，尽管相比于无脑转移的患者来说预后较差，但该研究证实了nivolumab在非鳞状NSCLC脑转移患者中具有活性[4]。接受nivolumab治疗的晚期非鳞状NSCLC患者的总体生存率图片来源于参考文献4 而最近的另一项纳入了1025例晚期NSCLC患者的多中心国际研究则将接受了不同PD-1阻滞治疗的患者作为一个整体探索了免疫治疗药物的颅内活性[5]。在这项研究中，这些患者均接受了PD-1或PD-L1抑制剂并排除了患有软脑膜转移或接受化疗的患者。在总患者人群中，255名（24.9％）在基线时有脑转移，其中100名（39.2％的脑转移患者）被列为未经治疗的患有活动性脑转移或使用类固醇治疗后显示进展的患者。在有活动性脑转移的患者中，颅内客观反应率为27.3％（肿瘤PD-L1表达≥1％的患者为35.7％，而PD-L1阴性的患者为11.1％）。此外，12.7％的患者颅内和颅外反应不一致，2名患者（0.8％的脑转移患者）表现出假性进展。接受nivolumab治疗的晚期NSCLC患者的无进展生存率（A）及总体生存率（B）图片来源于参考文献5 脑转移患者的中位总生存期为8.6个月，而无脑转移的患者为11.4个月（P = .035）。亚组分析表明，患有脑转移和每日皮质类固醇（> 10 mg 泼尼松龙当量/天）的患者预后较差（HR= 2.37）。尽管到目前为止，脑转移患者的总生存期和没有脑转移患者的总生存期还存在着一定的差距，靶向治疗和免疫治疗的不断开发正在使这个差距正在不断缩小。尤其是免疫疗法的出现，使得晚期NSCLC脑转移患者中有更大一部分比例的患者可以获得有意义的颅内治疗方法。参考文献： [1] https://www./viewarticle/916832 [2] Dudnik E, Yust-Katz S, Nechushtan H, et al. Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases[J]. Lung Cancer, 2016, 98: 114-117. [3] Goldberg S B, Gettinger S N, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2016, 17(7): 976-983. [4] Crinò L, Bronte G, Bidoli P, et al. Nivolumab and brain metastases in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2019, 129: 35-40. [5] Hendriks L E L, Henon C, Auclin E, et al. Outcome of patients with non–small cell lung cancer and brain metastases treated with checkpoint inhibitors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(7): 1244-1254.
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