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PD1/PDL1免疫疗法动画科普 注：影片中“单株抗体”的准确说法应为“单克隆抗体” 结直肠癌免疫疗法 本文主要概述了结直肠癌免疫治疗的两方面内容，即MSI-H结直肠癌相关的临床试验以及非MSI-H结直肠癌的解决对策，期待读者通过阅读此篇小文，对于结直肠癌精准免疫治疗的前沿动态有所洞悉。  结直肠癌(CRC)是消化系统常见肿瘤，近年来发病率和死亡率均保持上升趋势，根据2016年《临床肿瘤杂志》发表的中国癌症数据显示，每年新发病例为37.6万，死亡病例为19.1万[1]，其发病例数和死亡例数都位居所有肿瘤的第五位。随着结直肠癌的诊疗方法不断更新，总的五年生存率(OS)获得一定的提高达到50%左右。 目前两种化疗药物±靶向(西妥昔单抗/贝伐单抗)是这部分结直肠癌晚期患者的一线治疗方案，不耐受后的二线治疗效果仍旧欠佳。2017年的结直肠癌NCCN指南更改了这部分患者的治疗方式，推荐微卫星高度不稳定性(MSI-H)的晚期/转移性结直肠癌患者使用免疫检查点抑制剂Nivolumab/Pembrolizumab进行治疗，使得患者多了一重希望。然而FDA尚未批准这两种药物用于结直肠癌，那么NCCN指南又是依据什么进行更改呢？ MSI-H结直肠癌的临床试验 Pembrolizumab纳入NCCN指南的依据是一项由Diaz JR领导的II期临床试验[2]，总共纳入了入受试者41 例，其中结直肠癌32例，非结直肠癌9例，均接受Pembrolizumab 10mg/kg q2w的方案治疗。在总缓解率(ORR)方面，MSI-H的结直肠癌为40%，非MSI-H的结直肠癌为0%， MSI-H的非结直肠癌则为71%；在所有MSI-H的患者中，Lynch综合征患者的总缓解率为27%，非Lynch综合征患者的客观缓解率为100%。在生存获益方面，MSI-H的结直肠癌相比MSI-L/MSS的结直肠癌有更加高的无进展生存率/总体生存率[图1]。提示MSI-H相较非MSI-H的结直肠癌患者能够从Pembrolizumab治疗中获益。  Nivolumab纳入NCCN指南的依据是Checkmate-142的II期临床试验[3], 总共纳入70位MSI-H的结直肠癌患者接受Nivolumab 3mg/kg q2w。中期评估数据显示，47位能够进行评估的患者的总缓解率为26%, 疾病稳定(SD)为29%, 总的疾病控制率为55%。2017 ASCO的胃肠肿瘤专题会上Checkmate-142公布了更新的相关数据，总缓解率为31%, 疾病稳定率为38%。在这个临床试验中，一部分MSI-H CRC患者接受了Nivolumab+ Ipilimumab(CTLA4抑制剂)免疫联合治疗。相比Nivolumab单药治疗，疾病稳定的比例(52%)获得显著性提高，而总缓解率差异不明显。提示MSI-H的CRC患者能够从Nivolumab治疗中获得不错的缓解率。 目前还有数个重要的MSI-H 结直肠癌的临床试验[图2]正在进行中，既有Pembrolizumab用于转移性结直肠癌的一线/二线治疗，也有PD-L1抑制剂Atezolizumab用于转移性结直肠癌/III期结直肠癌，这些临床试验的数据公布将使得更多的MSI-H 结直肠癌患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益。  为什么与MSI-H 结直肠癌接受PD-1药物治疗疗效正相关呢？可能的分子机制是MSI-H的患者无法修复在各种内外因素产生的基因突变，使得肿瘤积累了大量的突变，进而产生了很多突变相关的新抗原；新抗原会促使T细胞进入启动活化阶段，并转运浸入到肿瘤组织中；肿瘤细胞为了避免被T细胞的杀伤，与T细胞之间会产生的PD-1/PD-L1抑制信号；PD-1药物的应用撤除了这一抑制信号，使得T细胞能够完成对于肿瘤细胞的杀伤[图3]。  图3：MSI-H与PD-1药物疗效相关的分子机制[5] 非MSI-H结直肠癌的解决对策 可惜的是85%的结直肠癌患者都不是MSI-H，而且MSI-H在转移性CRC患者中的比例更低，这部分患者接受免疫检查点抑制剂治疗反应率缓解率极低：如上文所述，非MSI-H结直肠癌患者接受Pembrolizumab治疗的总缓解率为0%。因此，如何使这部分患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益，成为了研究的焦点。为了解决这个问题，研究者们正从免疫联合治疗和分子标志物两个方面进行相关的探索。 在免疫联合治疗方面有个相关的研究，在checkmate142研究[3]中，20位非MSI-H的CRC患者接受Nivolumab+ Ipilimumab的免疫联合治疗，只有1位患者获得了缓解, 提示非MSI-H的患者从PD-1+CTLA4抑制剂的免疫联合免疫治疗中获益不大。在另一项PD-L1+MEK抑制剂的I期临床研究[6]中，不仅有17%的转移性结直肠癌获得了缓解，而且4位缓解的患者中有3位是非MSI-H。这提示PD-L1+MEK抑制剂的免疫联合靶向治疗可能是一个不错的解决方案，相关的III期临床研究（NCT02788279)正在进行中。 在分子标志物方面，对于非MSI-H 结直肠癌患者也有新的发现。Gong J等[7]报道了一位81岁的非-MSI-H 结直肠癌患者接受Pembrolizumab治疗六个疗程以后，CEA从23 ng/mL下降到 1.3 ng/mL，影像学分析也提示患者获得了缓解。后续的研究发现该患者存在POLE V411L的基因突变并携带有122/Mb的高突变负荷(TMB)，且肿瘤组织亦存在大量浸润的CD8+T细胞以及肿瘤/免疫细胞的PD-L1高表达。这个病例分析告诉我们通过多个分子标志物(POLE，TMB，CD8+/PD-L1表达)的综合分析，能够筛选出免疫检查点抑制剂治疗获益的非MSI-H 结直肠癌患者。 小结 通过微卫星不稳定性的情况将结直肠癌患者进行分组，能够使得不同分组患者接受不同的免疫治疗，以达到患者的个性化治疗：MSI-H的患者可以选择免疫检查点抑制剂进行治疗并已写入2017V1版的NCCN指南；非MSI-H的患者则需进行多个分子标志物联合分析，以筛选出适合的患者接受免疫检测点抑制剂单药治疗，亦可以直接联合MEK抑制剂进行免疫联合靶向治疗。 参考文献 1.Chen W, Zheng R, Baade PD, et al: Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 66:115-32, 2016 2.Le DT, Uram JN, Wang H, et al: PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 372:2509-20, 2015 3.Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al:. Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectalcancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): CheckMate-142 interim results. J Clin Oncol 34: 3501, 2016 4.Boland PM, Ma WW: Immunotherapy for Colorectal Cancer. Cancers (Basel) 9, 2017 5.Dudley JC, Lin MT, Le DT, et al: Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res 22:813-20, 2016 6.Bendell JC， Kim TW， Goh BC, et al: Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). J Cli. Oncol 34：3502，2016 7.Gong J, Wang C, Lee PP, et al: Response to PD-1 Blockade in Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer Harboring a POLE Mutation. J Natl Compr Canc Netw 15:142-147, 2017 |
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