前列腺癌新辅助内分泌治疗的前世今生

新辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormonal therapy, NHT）即根治性前列腺切除术或根治性放疗前给予辅助性的内分泌治疗。1989 年，Monfette 等在前列腺根治术前应用促黄体激素释放激素类似物（LHRH-α）和氟他胺进行辅助治疗，结果发现前列腺体积明显缩小，根治术后部分病理标本中甚至未发现肿瘤，即出现病理的完全缓解（pCR）。此后，越来越多的研究试图评估新辅助治疗在前列腺癌根治性手术或放疗中的作用。在泌尿系肿瘤中，膀胱癌根治术前行新辅助治疗可以带来明确的生存获益，但前列腺癌新辅助内分泌治疗的作用一直存在争议。

目前临床上的前列腺癌新辅助内分泌治疗通常采用联合雄激素阻断，即 LHRH-α 联合抗雄激素药物，目的是在抑制垂体促性腺激素释放、抑制睾丸睾酮产生的同时抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖前列腺癌的生长，从而最大限度地达到雄激素阻断的效果。也可单用 LHRH-α 或抗雄激素药物，但联合雄激素阻断的方法疗效更为可靠。

理想很丰满—NHT 带来的临床获益

研究发现，新辅助内分泌治疗能缩小前列腺体积。Takamoto 等发现，新辅助内分泌治疗 3 个月后，前列腺体积平均缩小 33.1% ^[1]。在各种新辅助内分泌治疗方案中，LHRH-α 联合抗雄激素类药物（比卡鲁胺/氟他胺）能最大限度地缩小前列腺体积。Ebara 等发现，单用 LHRH-α 可以使前列腺体积降低 32%，单用抗雄激素药物仅能使前列腺体积降低 18.1%，而 LHRH-α 联合抗雄激素类药物（比卡鲁胺/氟他胺）可以使前列腺体积降低 41.2% ^[2]。但有研究发现 NHT 治疗后体积缩小的主要是良性前列腺组织，而肿瘤的体积无显著变化 ^[3]。

表 1 不同的新辅助内分泌治疗方案导致不同程度的前列腺体积缩小 ^[2]

对于 T2 期肿瘤，前列腺癌根治术前应用新辅助内分泌治疗可以使分期降低 ^[4]。但对于 T3 期肿瘤，Trachtenberg 通过分析相关研究发现 ^[5]，新辅助内分泌治疗并未降低术后分期，即内分泌治疗并不能使侵犯前列腺外脂肪或精囊的肿瘤细胞「回到」前列腺内。

前列腺癌根治术后易出现切缘阳性，而切缘阳性不仅意味着术后需要辅助治疗，还会增加前列腺癌的局部复发、远处转移和死亡率。Naiki 等发现，新辅助内分泌治疗后行前列腺癌根治术的切缘阳性率为 27.8%，而未行新辅助内分泌治疗组的术后切缘阳性率为 42.4%，两者有显著差异 ^[6]。但对于 T3 期肿瘤，新辅助内分泌治疗对术后切缘阳性率的影响存在争议。两项 RCT 研究的结果并未发现新辅助治疗可以降低术后切缘阳性率 ^[7,8]，而另一项 RCT 研究发现 3-6 个月的新辅助内分泌治疗可以显著降低 T3 期肿瘤术后的切缘阳性率 ^[9]。

此外，新辅助内分泌治疗还可以降低血 PSA 水平。Gleave 等发现，1 个月的新辅助内分泌治疗可以使血 PSA 下降 84%，而 3-8 个月的内分泌治疗可以使 PSA 水平进一步下降 52% ^[10]。

现实很骨感—NHT 可能无法改善生存获益

尽管 NHT 可以缩小前列腺体积，降低 PSA 水平，降低术后病理分期和切缘阳性率，但 NHT 并未改善患者的预后。日本的一项研究发现，对于高危患者，前列腺癌根治术前应用新辅助内分泌治疗并未对患者的无生化复发生存率造成影响 ^[11]。另一项系统评价发现，根治性手术或根治性放疗前应用新辅助治疗并未带来总生存率和肿瘤特异性生存率的获益 ^[12]。

前列腺癌接受去势治疗后，体内仍存在低水平的雄激素。这是因为现有的去势治疗仅能减少睾丸产生的雄激素，但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。肾上腺和前列腺癌产生的雄激素无法被抑制。而阿比特龙作为高选择性、不可逆的酶 CYP17 抑制剂，通过抑制雄激素合成途径的关键酶 CYP17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成，抑制 CYP17 与 ADT 联用可以更有效地降低雄激素，达到对雄激素的完全阻断。

柳暗花明？新型内分泌治疗在 NHT 中的作用

新型内分泌治疗的出现，如阿比特龙，恩杂鲁胺等，极大地改善了晚期前列腺癌患者的预后，那么抑制雄激素水平作用更强的新型内分泌治疗能否应用到前列腺癌的 NHT 中呢？2014 年，一项 RCT 研究探讨了阿比特龙+ LHRH-α新辅助治疗对局限性前列腺癌的影响 ^[13]。研究共纳入 58 例高危前列腺癌患者，随机分为阿比特龙+ LHRH-α新辅助治疗组和 LHRH-α治疗组，应用 12 周后再次进行前列腺穿刺。结果发现，相比 LHRH-α治疗组，阿比特龙+ LHRH-α治疗组使血清睾酮平均降低 73%，血双氢睾酮平均降低 43%。联合治疗组使前列腺组织内的睾酮和双氢睾酮平均降低 37% 和 86%。在联合治疗组中，极少数患者出现病理的完全缓解（pCR），大部分患者根治术后病理提示残留的 T3 期病灶或淋巴结阳性。阿比特龙和 LHRH-α联合的新辅助治疗可能降低高危前列腺癌患者的肿瘤负荷。

图 2 阿比特龙+ LHRH-α联合治疗可以显著降低前列腺组织内睾酮和双氢睾酮水平

总之，NHT 治疗可使前列腺体积明显缩小，显著降低血清 PSA 水平；对于 T2 期患者，NHT 可以使根治术后切缘阳性率降低，并降低术后分期；但对于 T3 期患者，NHT 对降低切缘阳性率和术后降期的作用仍存在争议｡阿比特龙等新型内分泌治疗联合 ADT 作为 NHT 方案显示出了更强的抗雄效果，可以更大程度地降低前列腺组织内的睾酮和双氢睾酮水平，可能降低患者的肿瘤负荷。因此，阿比特龙等新型内分泌治疗联合 ADT 作为新辅助治疗方案可能带来更多的获益，但有待未来进一步的研究证实。

参考文献

1. Takamoto A, Tanimoto R, Bekku K, et al. Oncological impact of neoadjuvant hormonal therapy on permanent iodine-125 seed brachytherapy in patients with low- and intermediate-risk prostate cancer. Int J Urol. 2018; 25(5):507-512.

2. Ebara S, Manabe D. The efficacy of neoadjuvant androgen deprivation therapy as a prostate volume reduction before brachytherapy for clinically localized prostate cancer. Acta Med Okayama.2007; 61(6):335 -340.

3. Brandstedt S,Busch C, Hellstrom M, et al. Neo-adjuvant GnRH therapy and radical prostatectomy: effects on tumorous and benign tissue volumes-a morphometric study. Urol Res, 1997, 25 (1): 43-7.

4. Montironi R, Diamanti L, Santinelli A, et al. Effect of total androgen ablation on pathologic stage and resection limit status of prostate cancer. Initial results of the Italian PROSIT study. Pathol Res Pract. 1999;195(4):201-8.

5. Trachtenberg J. Neoadjuvant androgen ablation therapy prior to radical prostatectomy: quantum leap or hope unrealised? Curr Opin Urol. 1996; 6:254–7.

6. Naiki T, Kawai N, Okamura T, et al. Neoadjuvant hormonal therapy is a feasible option in laparoscopic radical prostatectomy. BMC Urol. 2012 Dec 18; 12:36.

7. Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2–3 N0 M0 prostatic carcinoma. Urology. 1997; 49(suppl):65–9.

8. Van Poppel H, De Ridder D, Elgamal A, et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy decreases the number of positive surgical margins in stage T2 prostate cancer: interim results of a prospective randomized trial. J Urol. 1995; 154:424–8.

9. Selli C, Montironi R, Bono A, et al. Effects of complete androgen blockade for 12 and 24 weeks on the pathological stage and resection margin status of prostate cancer. J Clin Pathol. 2002; 55(7):508-13.

10. Gleave ME, Goldenberg SL, Jones EC, et al. Biochemical and pathological effects of 8 months of neoadjuvant androgen withdrawal therapy before radical prostatectomy in patients with clinically confined prostate cancer. J Urol. 1996; 155(1): 213 -219.

11. Miyake H, Sakai I, Inoue TA, et al. The limited significance of a longer duration of neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy for high-risk prostate cancer in Japanese men. Urol Int. 2006; 77(2):122-6.

12. Kumar S, Shelley M, Harrison C, et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4):CD006019.

13. Taplin ME, Montgomery B, Logothetis CJ, et al. Intense androgen-deprivation therapy with abiraterone acetate plus leuprolide acetate in patients with localized high-risk prostate cancer: results of a randomized phase II neoadjuvant study. J Clin Oncol. 2014; 32(33):3705-15.