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“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。  在医院的急诊，对于深部穿刺伤患者，接种破伤风疫苗是常规预防措施。但是，一旦遇到了怀疑破伤风的患者，往往就没有这么简单了。大家往往会纠结于如何确诊破伤风？破伤风的治疗应该使用哪些措施？破伤风患者是否需要预防性气道保护等问题。今天这一讲我们就围绕这个话题展开。先看下发生在波多黎各的三个典型病例。  波多黎各, 2002 病例1 2001年12月19日，一名86岁，有高血压和冠心病病史的男子在园艺时右手受伤。12月22日，患者到医院请医生进行了伤口处理。12月26日，患者接受当地医生给于的咽喉炎治疗（喉咙痛）。12月29日，他因为说话，吞咽和呼吸困难以及2天的胸痛和定向障碍被送入急诊。他被确诊为中风，被送入全科病房。2002年1月2日，患者出现颈部僵硬和呼吸衰竭，需要进行气管切开术和机械通气，诊断为破伤风，并被转移到ICU。他的在住院过程病情因两次心肌梗塞，充血性心力衰竭，中风和肺炎而复杂化，并于2月2日去世。 病例2 2002年4月18日，一名68岁，有糖尿病，冠状动脉疾病和心脏瓣膜置换病史的男子右脚踩到生锈的钉子上。他的老伴用含有苯扎氯铵的表面防腐剂清洁伤口。第二天，患者寻求初级保健医生的护理，该医生给予静脉注射头孢唑啉和处方口服环丙沙星和羟考酮。4月22日，患者因为吞咽困难，轻度呼吸急促，腹痛，咽喉疼痛和下颌肌僵硬至急诊就诊。体格检查发现他具有肌肉僵硬和说话困难。他被诊断为疑似破伤风和右足蜂窝织炎（皮肤下组织感染）被送入ICU。通过连续静脉输注给予甲硝唑，环丙沙星和咪达唑仑治疗。4月23日，患者出现癫痫发作和需要机械通气的呼吸衰竭，并于4月27日去世。 病例 3 2002年4月10日，一名76岁有高血压史的男子右手受伤。4月18日，患者出现说话困难和全身虚弱。那时，他接受了中耳炎的治疗。4月20日，患者因为行走困难进行性加重，说话和吞咽困难到急诊就诊。他没有向主治医生报告任何伤口病史。他接受肌内注射皮质类固醇激素和抗组胺药治疗。4月21日，病人向另一急诊部寻求治疗。他被诊断为破伤风入住ICU并给予保护性机械通气。4月22日，他接受了3,000单位的破伤风免疫球蛋白，并开始服用甲硝唑。他的病程因甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌肺炎和伪膜性肠炎而复杂化，并延长了住院时间。他一直到6月17日才从医院出院。 让我们一起来思考以下问题： 1. 什么病原体导致破伤风？ 2. 这种疾病是否有蔓延到家庭成员或医护人员的危险？ 3. 病原体的哪些特征使得如上所述的穿刺伤口特别容易受到破伤风病原体的影响？ 4. 疾病应该如何预防的？ 5. 您对波多黎各医疗保健社区提出哪些建议，以减少破伤风病例的数量？ 破伤风ABC 破伤风的病原体 破伤风梭状芽胞杆菌（Clostridium tetani）是一种细菌病原体，是一种形成内生孢子的革兰阳性杆菌。它是一种可以产生神经毒素的专性厌氧菌。土壤和人类和动物的肠道是病原体的宿主。病原体通过直接接触受污染的土壤或粪便传播。  发病机制 当破伤风梭菌的芽胞侵入有损伤的人体组织时，就会引发破伤风。破伤风梭菌侵染后，转化为繁殖体杆菌并产生一种金属蛋白酶，即破伤风痉挛毒素(又称为破伤风毒素)。  破伤风杆菌的孢子结构 破伤风毒素通过逆行轴突运输到达脊髓和脑干，并与这些部位的受体不可逆地紧密结合，随后通过对参与神经胞吐的膜蛋白的裂解作用来阻滞神经传递。最终的结果是调控来自运动皮质兴奋冲动的神经元出现去抑制。前角细胞和自主神经元的去抑制导致肌张力增强、痛性痉挛和广泛的自主神经不稳定。 照料破伤风患者是否有感染的风险？ 该疾病是非传染性的。 破伤风临床表现有哪几种类型？ 破伤风的表现可能为以下4种临床类型之一： ● 全身性 ● 局部性 ● 头部 ● 新生儿 全身性破伤风的典型表现是怎么样的？ 破伤风的最普遍和最严重的临床表现是全身性破伤风。半数以上此类患者的主诉症状为牙关紧闭(lockjaw)。  牙关紧闭是破伤风典型的临床表现 全身性破伤风患者通常会有自主神经过度兴奋的症状，可能在早期表现易激惹性、躁动、发汗和心动过速。在疾病的较晚阶段，常出现大量出汗、心律失常、不稳定型高血压或低血压及发热。  枪伤后的破伤风士兵 1809年 全身性破伤风患者的特征为骨骼肌强直性收缩和间歇性剧烈的肌肉痉挛。由于破伤风患者并无意识损害或知觉损害，强直性收缩和痉挛均会让患者感到剧烈疼痛。强直性痉挛可能会因嘈杂的噪声或其他感觉刺激而触发，如身体接触或光照。 什么是新生儿破伤风 新生儿破伤风可见于在处理疫苗接种不良的母亲所生婴儿的脐带残端过程中未采用无菌操作的情况下。新生儿破伤风也可能由分娩场所中手和器械不干净或受污垢、稻草或其他未经无菌处理的材料污染导致。  新生儿破伤风出现的角弓反张 新生儿破伤风通常发生于出生后5-7日的婴儿(范围为3-24日)。新生儿破伤风表现为拒食和因牙关紧闭而难以张口。吸吮困难并且出现面肌痉挛，这可能导致痉笑(苦笑面容)。通常手呈攥拳状，足背屈，肌张力增加。随着病情进展，新生儿会出现肌肉强直和角弓反张(脊柱伸肌痉挛)。 破伤风需要多久的恢复期 破伤风毒素所致影响持久，因为恢复需要生长出新的轴突神经末梢。临床上破伤风的持续时间通常为4-6周。 破伤风的治疗原则是什么 破伤风的治疗最好在重症监护病房(ICU)，并与受过该病并发症处理(包括早期和积极的气道管理)培训的麻醉师科医生或重症治疗专科医生会诊下进行。治疗的目的包括： ● 阻止产生毒素 ● 中和非结合毒素 ● 气道管理 ● 控制肌肉痉挛 ● 治疗自主神经功能障碍 ● 一般支持性治疗 破伤风治疗是一个组合套餐 如上所述，破伤风的治疗需要从不同的角度进行干预，从而减轻症状，减少并发症，降低病死率。在实际操作过程中应该打包执行。 该病由毒素介导，治疗中至关重要的一点是根除持续产生的毒素、通常用人破伤风免疫球蛋白中和非结合毒素并接种抗破伤风疫苗，因为自然疾病不会产生免疫力。 抗菌药物在破伤风疗法中起辅助作用。推荐甲硝唑(静脉给药，一次500mg，每6-8小时1次)治疗破伤风。治疗持续时间为7-10日。 应用镇静剂(通常为苯二氮卓类)或神经肌肉阻滞剂控制肌肉痉挛。 自主神经活动过度可用拉贝洛尔或硫酸吗啡来治疗。使用硫酸镁治疗自主神经功能障碍和辅助控制肌肉痉挛已经产生了相当大的益处。 支持治疗是避免呼吸衰竭、医院感染和血栓栓塞等并发症的治疗的主要依靠。 破伤风的常规免疫接种 常规推荐儿童接种白喉-破伤风-无细胞百日咳(DTaP)疫苗，并推荐11-12岁时进行含破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳(Tdap)的单剂次加强免疫，随后终生按照每10年接种1剂次破伤风-白喉类毒素(Td)的策略进行破伤风类毒素和减毒白喉类毒素接种。 美国免疫接种实践咨询委员会(ACIP)推荐，对于所有既往未接种过Tdap疫苗的≥19岁成人，接种单剂次Tdap(0.5mL，肌内注射)而非Td疫苗，以解决百日咳免疫力逐渐下降的问题。美国ACIP推荐，所有妊娠女性在每次妊娠期间均接受抗百日咳的Tdap疫苗接种。  踩到锈铁钉后的正确处理方法 对于没有感染迹象的穿刺伤患者，应该评估是否需要给予破伤风预防、局部伤口处理、异物移除和抗生素预防。 破伤风免疫接种 因为破伤风是少数几种从急性疾病恢复后不会获得免疫力的细菌性疾病之一，所以所有破伤风患者一旦确诊，应立即开始接受总共3剂、间隔至少2周的破伤风和白喉类毒素主动免疫接种。 穿刺伤可并发破伤风，应回顾患者的破伤风免疫接种状态，以确定是否获得保护。如果患者只完成了基础免疫系列接种，或者先前接受加强免疫接种距今超过5年，则应在评估时接种含破伤风类毒素的疫苗(肌内注射0.5mL)。对于先前接种破伤风类毒素＜3剂或免疫接种状况不明的穿刺伤患者，应给予含破伤风类毒素疫苗和破伤风免疫球蛋白(肌内注射250U)。 伤口处理 应常规使用含碘溶液或其他抗菌溶液(例如氯己定)清洁穿刺伤口周围皮肤表面。穿刺伤也应通过注射器或其他装置在中等压力下用水灌洗。不推荐常规深部清创和探查穿刺伤口。 通常允许通过二期缝合来闭合穿刺伤口，即不做一期缝合或钉合。理论上，一期闭合伤口后有妨碍引流致使感染伤口恶化的风险。 异物评估和移除 应尽可能移除异物以减少伤口感染机会并减轻足底受伤患者的疼痛，该部位可致步态障碍或足部机械功能受损。如果怀疑异物残留但不可见，影像学检查有助于确定异物。应尽快移除容易取出的异物。不易移除且不引起疼痛或感染的惰性异物可留在原处。 是否应该预防性使用抗生素 很少有数据表明抗生素预防穿刺伤后感染的作用。主治医师在评估风险与益处之后，可以对后续感染风险较高的患者给予预防，例如存在污染的穿刺伤口(尤其是有机物造成)、糖尿病、免疫缺陷、有机异物残留或穿透完整鞋子而受伤的患者。至少来说，无论是否给予预防性抗生素治疗，都应密切监测所有穿刺伤患者有无感染。 如何选择预防用的抗生素 如果给予抗生素预防，所选药物应该至少覆盖金黄色葡萄球菌和β-溶血性链球菌。特别是对于足底穿刺伤，预防性抗生素治疗还应覆盖铜绿假单胞菌(例如左氧氟沙星)。预防性抗生素治疗的合理疗程为3-5日。 哪些患者需要密切临床随访 对于感染风险较高的患者，例如手/足创伤较深者、糖尿病患者或免疫功能受损者，需要密切临床随访以便及早发现潜在的深部感染。特别需要指出的是，临床医生最好应亲自访视伴有糖尿病或神经病变的患者，而不是依靠患者自我报告的症状，因为此类患者没有早期症状且往往延迟就诊。 破伤风的悠久历史 认识破伤风 破伤风是古代人所熟知的，他们认识到伤口与致命性肌肉痉挛之间的关系。 公元前17世纪埃德温史密斯手术纸莎草描述了患有颈部僵硬和思想韧带症状的伤口患者，这可能是破伤风的第一个已知描述。 希波克拉底描述了受到以骨骼肌过度收缩为特征的综合征影响的水手的症状。他把希腊语中的这种痉挛性麻痹“破伤风”称为紧张。  埃德温史密斯外科纸莎草纸 古埃及，亚述，罗马和印度的军事医生知道在包扎之前将某些伤口保持未开口或开放数天，这一过程可能会导致破伤风感染减少。 最早记载的新生儿破伤风 作为苏格兰海岸附近的一个孤岛，圣基尔达在19世纪初爆发了新生儿破伤风。1855年至1876年间，共有56名婴儿中的41名婴儿死于“8天的疾病”，这是新生儿破伤风。 发现破伤风病原体 第一次与土壤的明显联系是在1884年，当时Arthur Nicolaier从自由生活的厌氧土壤细菌中分离出破伤风的士的宁类毒素。  Arthur Nicolaier 德国内科医生 在同一年，都灵大学的两名病理学家Antonio Carle和Giorgio Rattone进一步阐明了这种疾病的病因，他首次证实了破伤风的可传播性。他们通过将致命破伤风患者的脓液注入其坐骨神经中，在兔子中导致了破伤风。 1889年，Kitasato Shibasaburō从人类的病患身上分离出C. tetani，后者表明该生物体在注入动物时会产生疾病，并且该毒素可被特异性抗体中和。  Kitasato Shibasaburō 北里 柴三郎 破伤风抗毒素的血清最初由细菌学家Emil von Behring和Kitasato Shibasaburo于1890-92制备，他们的第一次大规模试验的结果充分证实了它的功效。 1897年，Edmond Nocard表明破伤风抗毒素可诱导人体被动免疫，可用于预防和治疗。 Edmond Nocard 法国兽医和微生物学家 最早生产的抗破伤风毒素血清和抗毒素注射器，由Parke Davis公司生产 在第一次世界大战中引入免疫接种之前，没有办法预防破伤风感染，而且古代军队中的破伤风感染率可能与第一次世界大战前现代军队中的破伤风感染率相当。 在第一次世界大战期间，破伤风抗毒素被大量使用，与之前的军事交战相比，大大降低了疾病的死亡率。因为它在第二次世界大战中被广泛用于士兵，曾经蹂躏过军队的疾病只影响了十几名美国军人。 Gaston Ramon 法国兽医和生物学家 用甲醛灭活破伤风毒素的方法是由Gaston Ramon在20世纪20年代开发的。这导致了P. Descombey于1924年开发的破伤风类毒素疫苗，该疫苗被广泛用于预防第二次世界大战期间战伤引起的破伤风。因为它在第二次世界大战中被广泛用于军队士兵，曾经蹂躏过军队的疾病只导致了十几名美国士兵发病。 1950年代生产的破伤风类毒素 发展中国家是破伤风的重灾区 由于发达国家的儿童几乎普遍接种破伤风类毒素，在这些地区破伤风的发病率自1940年就大幅平稳下降。与此相反，破伤风仍是发展中国家的地方性流行病，其发病率常在自然灾害(如地震和海啸)后升高。预计全世界每年的破伤风发病数量约为100万例，死亡人数为30万-50万。2002年，全球范围内估计破伤风导致了180,000例死亡。 消灭新生儿破伤风任重道远 WHO曾把到1995年消灭新生儿破伤风当作目标，但在2008年仍有约59,000例死于新生儿破伤风。虽然与1988年相比，这意味着死亡率下降了92%，但截止2014年，仍有24个国家未根除母亲和新生儿破伤风。 下面总结一下，尽管破伤风目前在我国经济发达地区并不太常见，但该疾病仍旧威胁着所有未接种疫苗的人群，尤其是在相对贫困的地区。既然不能消除环境中的破伤风梭菌的芽胞，免疫接种及对伤口和创伤性损伤的妥善处理对于破伤风预防尤为重要。 |
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