推荐阅读（点击标题即可查看）：痛风是男性关节炎最常见的发病原因且高度遗传，它为何如此难治？ 高尿酸血症是指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致的血尿酸水平升高。男性血尿酸浓度＞417 μmol/L（7.0 mg/dl），女性血尿酸浓度＞ 357 μmol/L（6.0 mg/dl）称为高尿酸血症。随着人们生活水平的不断提高，高尿酸血症的发病率有逐年升高的趋势。20 世纪 80 ～ 90年代我国部分地区高尿酸血症的流行病学数据显示，10年间我国高尿酸血症的患病率增加近10倍。大多数高尿酸血症患者为无症状高尿酸血症，所以该病长期被忽视。但国内外大量流行病学和临床研究显示，高尿酸血症与高血压、冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭和心肌梗死以及脑卒中等众多心血管疾病密切相关，甚至是上述疾病独立的危险因素[1]。 长时间或严重的高尿酸血症可能会造成不同程度的肾脏损害。高尿酸血症和（或）高尿酸尿症均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病[2]。高尿酸血症对肾脏的危害可以表现为以下临床类型。 1 急性尿酸肾病1.1 临床表现 由血中尿酸的过度产生和（或）过度分泌引起，常表现为血和尿中的尿酸水平都升高，多见于淋巴细胞增殖性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤等，尤其是肿瘤负荷较重或放化疗后，也可见于一些实体瘤，偶尔在癫痫持续状态的患者中发生。比较少见的情况是次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症（Lesch-Nyhan 综合征）及严重的近端肾小管重吸收障碍所致的高尿酸尿症（如范柯尼综合征），表现为突发少尿或无尿，血肌酐及尿素氮水平迅速升高，早期可有肉眼血尿及尿酸结石排出史，少数情况下，当结石造成肾盂或尿路梗阻时可有明显的腰痛或腹痛症状。发生急性肾损伤且至少合并上述症状之一时，需要考虑急性尿酸肾病的诊断，此时血尿酸水平往往＞ 893 μmol/L（15 mg/dl），而大多数其他原因所致的急性肾损伤患者血尿酸水平往往＜ 714 μmol/L（12 mg/dl）。值得注意的是，由于容量不足等肾前性因素导致急性肾损伤时，近端肾小管对尿酸的重吸收增加，也会造成血尿酸水平＞ 15 mg/dl。尿检可见大量尿酸结晶，另外，尿酸 / 尿肌酐＞ 1.0有利于该病的诊断。而在大多数其他原因所致急性肾损伤时，尿酸 / 尿肌酐往往＜0.75。 1.2 发病机制 发生急性肾损伤的原因是肾小管中尿酸水平急剧升高，尿酸结晶堵塞集合管，亦有学者认为结晶压迫远端肾血管，使出球动脉和肾小管旁毛细血管压力升高也是导致发病的重要原因。肿瘤细胞短时间内大量坏死，可致细胞内尿酸盐突然大量释放。大多数动物体内存在尿酸盐氧化酶，可以将尿酸迅速转化为溶解度较高的尿囊素。但人类及一些灵长类动物体内缺乏这种酶，所以在他们体内，只能以溶解度较低的尿酸及其代谢产物腺嘌呤及鸟嘌呤的形式存在。高尿酸血症造成的急性肾脏损伤主要通过晶体依赖性及晶体非依赖性机制进行，以前者为主。高尿酸血症导致血液中pH的变化，使可溶性较低的尿酸盐产生增多，造成肾小管中尿酸晶体急剧增加。急性高尿酸血症时，肾小管周围的毛细血管内压力成倍增加，而血管内阻力可增加3 倍，说明急性尿酸肾病不仅与肾小管中尿酸晶体的阻塞有关，还与肾脏血管的血流动力学变化有关。 1.3 预防及治疗 对于急性尿酸肾病要采取以预防为主的应对策略。对于恶性程度高的淋巴瘤及部分白血病患者，要在急剧的高尿酸发生前给予充分的水化及别嘌呤醇口服，预防急性尿酸肾病的发生。重组的尿酸氧化酶可以将尿酸转化为溶解度较高的产物，也可作为急性尿酸肾病的预防用药之一。一旦发生急性尿酸肾病，需大量输液水化，并给予袢利尿剂冲刷阻塞的肾小管，同时联用别嘌呤醇减少尿酸的进一步产生。在急性肾损伤初期使用碳酸氢钠可能获益较少，因为此阶段多数患者少尿或无尿，故使用碳酸氢钠对提高尿 pH 作用甚微。部分对利尿剂反应欠佳的患者，必要时可采取血液透析或腹膜透析，快速有效地清除循环中过量的尿酸。如能得到及时有效的治疗，急性尿酸肾病预后良好 [3]。 2 慢性尿酸肾病2.1 临床表现 慢性尿酸肾病是长期高尿酸血症未得到有效控制的结果。近年来，随着人们对高尿酸血症的重视程度越来越高，该病的发病率已有所下降。由于长期的高尿酸血症，尿酸结晶沉积于肾间质，引起慢性间质性肾炎，严重者可发生肾间质纤维化。患者可表现为轻微腰痛、水肿和高血压等症状；尿液呈酸性，伴轻至中度蛋白尿，部分伴脓尿或菌尿，有结石者常有血尿；早期尿浓缩稀释功能或肾小球滤过率下降，晚期因多数肾小球受累出现氮质血症甚至尿毒症。慢性尿酸肾病一般发展较慢，最终进展至终末期肾病约需10～20年。 多数患者有反复痛风发作史及痛风石形成。Iomita等对 97 590例成年男性随访5.4年，发现血尿酸水平＞ 8.5 mg/dl 者发生终末期肾病的风险较血尿酸水平为 5.0～6.4 mg/dl 者增加8倍；而 Iseki等对48177例日本成人随访 7 年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现血尿酸水平男性≥ 7.0 mg/dl，女性≥ 6.0 mg/dl 时终末期肾病的发病风险分别增加 4 倍和 9 倍。一项前瞻性队列研究显示，血尿酸水平≥ 8.5 mg/dl 者发生肾衰竭的概率显著高于血尿酸水平＜ 8.5 mg/dl 者。高尿酸血症患者每年估算肾小球滤过率（eGFR）的下降速度也显著快于血尿酸水平正常者。伴糖尿病和（或）高血压的高尿酸血症患者较尿酸正常者每年eGFR 下降程度更多。即使在已经进入终末期肾病的腹膜透析患者中也发现血尿酸水平与残余肾功能（RRF）的下降有密切关系。对于移植肾而言，高尿酸血症可通过触发氧化应激、活化炎性因子的作用导致慢性移植肾肾病，最终造成移植肾功能的衰竭。 2.2 发病机制 高尿酸血症导致慢性尿酸性肾病的机制，目前认为可能是由于尿酸水平的升高造成肾间质损伤，激活肾素 - 血管紧张素（RAS）系统，促进肾小球入球小动脉管壁平滑肌增殖及其管腔狭窄，导致肾小球及肾小球后循环缺血。肾间质内尿酸盐的沉积可造成局部的炎性反应，进而继发类似于其他部位痛风石形成的疾病过程。研究表明，高尿酸血症与内皮损伤有密切关系。其可能的机制是高尿酸血症抑制肾脏一氧化氮的产生，增加内皮素 -1 的水平，导致血管内皮损伤、血压升高、肾小球血管收缩及肾脏缺血，最终导致肾损害。 2.3 预防及治疗 对高尿酸血症做到早发现、早治疗是预防其最终进展为慢性尿酸肾病的有效措施，可达到事半功倍的效果。对于已经进展至慢性肾脏病甚至终末期肾病的患者，除采取降尿酸治疗外，还需要启动肾脏病一体化治疗方案，包括降血压、维持钙磷平衡、防治贫血等。此时，由于肾功能受损，对于降尿酸药物的选择需谨慎，并根据患者肾功能调整用药剂量，必要时开始规律透析治疗 [3,4]。 3 尿酸性肾结石3.1 临床表现 在未经过有效降尿酸治疗的有痛风史的高尿酸血症患者中，肾结石的发生率约为20%，比无痛风史的患者高数百倍。大量研究表明，无论是否存在痛风，高尿酸血症患者肾结石的发生率均明显高于尿酸水平正常者。一项纳入 51 529例研究对象的队列研究表明，急性痛风发作时，肾结石的患病率比既往有痛风但并非处于急性发作期的患者的患病率高 2倍。提示在痛风发作的急性期，由于尿酸水平的急剧升高及短期内的大量沉积，可造成短时间内形成尿酸结石。欧洲及北美的研究数据表明，尿酸性肾结石占所有肾结石的 5% ～ 10%。但在炎热、气候干旱的地区，这一比例可升高至40%。较高的血尿酸水平、持续性酸性尿及尿量不足是形成尿酸性肾结石的 3 个主要因素。炎热、干旱的气候条件及引起肠液丢失的疾病，如回肠造口术、结肠造口术及肠瘘患者尿量不足及尿 pH 持续偏低，因此尿酸性肾结石的发病率升高。调查显示， 血尿酸水平在 416.5 ～ 476 μmol/L、476 ～ 535.5 μmol/L 及＞ 535.5 μmol/L 时，肾结石的发生率分别为 12.7%、22% 及 40%。高尿酸尿和高尿酸血症密切相关。一些降尿酸药物（如苯溴马隆、丙磺舒等）、噻嗪类利尿剂、降压药物（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂）、肥胖及酗酒等可造成高尿酸尿，增加尿酸性肾结石的发病率。但目前尚无上述药物造成急性尿酸肾病的报道。 糖尿病也是尿酸结石的危险因素之一。研究表明，糖尿病患者尿酸性肾结石的发生率显著高于非糖尿病者。结石细小者可无症状，仅在尿中见砂状鱼子样结石，尿沉渣可见镜下血尿，其中肉眼血尿者少见。较大者为黄褐色结石，视大小及结石形状可引起尿路梗阻或肾绞痛。高尿酸血症引起的肾结石中，80% 左右的结石完全由尿酸盐组成，这部分结石放射线呈阴性表现，其余 20% 大多为草酸钙或磷酸钙包裹的尿酸内核形成，这部分结石在 X线下可显影。 对于有痛风或高尿酸病史的患者，如出现腹痛或腰痛症状需考虑尿酸性肾结石，有时腹部 CT 扫描需结合肾盂造影作出诊断，但对排出的结石进行成分测定是诊断该病的金标准。 3.2 发病机制 较高的血尿酸水平和持续性酸性尿是形成尿酸性肾结石的基础。溶解度较高的尿酸盐与H+ 结合后形成溶解度较低的尿酸。在不同 pH 环境中，尿酸的溶解度差别很大。pH＝7 时，尿酸溶解度为200 mg/dl（1.2 mmol/L）；pH＝5 时，尿酸的溶解度骤降为 15 mg/dl（0.09 mmol/L）。对于原发性痛风患者，当尿酸排泄水平在正常范围内 [男性 800 mg/d （4.8mmol/d），女性 750 mg/d（4.5 mmol/d）] 时，尿酸性肾结石的发生率为 10% ～ 20% ；而当尿酸排泄水平升高至 1000 mg/d（6 mmol/d）时，尿酸性肾结石的发生率可增加至 40%～50%。当尿 pH降低时，即使尿酸排泄水平在所谓'正常范围'内，尿中尿酸的浓度也很容易超过其溶解度而形成结晶沉淀，从而导致尿酸性肾结石的产生。 3.3 预防及治疗 对于尿酸性肾结石的治疗包括以下 3 个方面： ①水化：维持每日尿量＞ 2 L，以降低尿中尿酸的浓度； ②碱化尿液：可口服碳酸氢钠，适当提高尿 pH ； ③减少尿酸的产生：减少食物中嘌呤的摄入，亦可口服别嘌呤醇以减少尿酸生成。 上述治疗方法同时也是预防尿酸性肾结石的有效措施。由于水化及碱化尿液可以溶解大部分尿酸结石，所以实际上很少需要碎石或手术等外科手段。对于已经存在尿酸性肾结石的患者，不推荐使用苯溴马隆等促进尿酸排泄的药物进行降尿酸治疗，以免增加肾小管中尿酸的浓度，进一步增加尿酸性肾结石形成的风险 [5]。 总之，近年的研究已充分显示：血尿酸水平升高是新发肾脏疾病的独立性危险因素。证据表明，即使对于无症状的高尿酸血症患者，降尿酸治疗也可以减少肾损害及肾功能减退。低嘌呤饮食、戒酒、应用抑制尿酸合成药物（如别嘌呤醇）、碱化尿液、大量饮水、避免使用引起血尿酸水平增高的药物（如袢利尿剂等）等可减少或控制高尿酸血症的肾损害。 2007 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于痛风治疗的 12 项建议中指出：降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平低于尿酸的饱和点：血尿酸水平＜ 357 μmol/L（6 mg/dl），同时指出，控制高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟等相关危险因素是痛风治疗的重要策略。检测血尿酸水平，尽早发现高尿酸人群，控制高尿酸血症是防治高尿酸血症肾病以及肾功能减退的重要措施。 参考文献（略） |
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