肿瘤诊治珠峰KRAS新突破：Amgen公布AMG 510一期临床数据，控制率高达100%

生物_医药_科研 2019-09-15

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2019年9月13日/医麦客 eMedClub/--9月8日，Amgen在世界肺癌大会(WCLC)上公布了AMG 510的最新临床数据，一期临床数据表明在960mg剂量下，54%的非小细胞肺癌患者出现了药效反应，且疾病控制率为100%。

AMG 510在一期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。在34名接受治疗的NSCLC患者中，与治疗相关的不良事件（AE）发生率为35.3%，没有出现限制用药剂量的毒副作用和与治疗相关的严重和致命不良事件，没有患者因为不良事件而停止治疗。

在这34名患者中，23名患者的疗效可以被评估，这些患者中，11名（48%）获得部分缓解（PR），11名（48%）患者的疾病状态稳定。需要注意的是这些患者接受AMG 510的剂量不一，从最小剂量的180 mg/天到最大剂量960 mg/天。如果聚焦于接受剂量为960mg/天AMG 510治疗的13名患者，这些患者达到54%的PR和100%的疾病控制率（DCR）。在已经获得PR的患者中，目前仍有4名患者在接受治疗，其中一名患者随访时间接近6个月。

目前KRAS药物研发进展

基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和KRAS基因突变在人类癌症中的普遍性，KRAS一直是药物开发人员关注的靶点。目前有多家药物企业针对不同的机理研制开发创新小分子药物制剂。如表1所示：

▲ 表1：靶向KARS突变蛋白治疗研究进展

此外Mirati Therapeutics公司与诺华公司近日达成合作协议，将评估MRTX849与诺华公司的SHP2抑制剂TNO155联合使用的效果。勃林格殷格翰在近日宣布，将勃林格殷格翰在研的KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂（LNP3794）构成组合疗法，用于治疗激活型KRAS驱动的癌症，以期为这些患者提供更有效和持久的缓解。近岸提供系列KRAS突变蛋白和蛋白质结晶，共结晶服务，为您的药物研发提供高性能的工具。

KRAS与肿瘤

KRAS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（small GTPase），它属于RAS超蛋白家族。在细胞内，当KRAS蛋白与GTP结合时为活化状态，而与GDP结合时处于非活化状态。KRAS蛋白在活化与非活化状态之间的转换还受到其他因子的调节。一类是鸟苷酸交换因子GEFs（guanine nucleotide exchange factors）, 如SOS ( termed son of sevenless)蛋白，这类蛋白催化GDP与GTP的交换，从而活化KRAS蛋白；另一类是GTP酶激活蛋白GAPs（GTPase-activating protein），如p120GAP或NF1(neurofibromin)等，这类蛋白主要是激活KRAS的内源GTPase活性，将结合在KRAS上的GTP水解成为GDP，从而使KRAS恢复到非活化状态。

大部分细胞中的KRAS处于非活化状态，当它被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路如图1。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。但是在非正常细胞内，KRAS处于与GTP结合的持续活化状态，不断激活下游信号通路，从而导致细胞的增殖失控，产生癌变。而KRAS基因最常见的激活方式是基因的错义突变，通常发生在12，13和61位密码子上，如最常见的KRAS G12C突变体及KRAS G12V突变体。