Kras 基因负责编码并制造一种称为 K-ras 的蛋白,该蛋白属于 MAPK/ERK 信号通路途径 (RAS-RAF-MEK-ERK通路K-ras与细胞生长和分裂(增殖)、细胞成熟分化有关。KRAS GTP 酶--GTP 分子转GDP K-ras K-ras GTP 分子GTP GDP 时,Kras 蛋白便为进入失活状态,停止传Kraspi3k-AKT-mTOR Ras-RAF-Mek-ERK 信号通路,导致细胞的无序生长,增殖, 从而导致肿瘤的发生。 RASGDPGTP变化如下:Kras184812712,13,61 治疗策略 一直以来,Kras 基因突变被认为是不可成药的突变靶点,但是随着 AMG-510 的横空出世,让我们看到了治疗的希望。目前针对 Kras 基因突变常用以下三种策略。 Kras 基因 AMG510:2019IKRASKRASKRAS-G12C 抑制剂(AMG510,MRTX849,JNJ-74699157)最为突出。 G12CKRASKRAS 12(glycine)突变为132%的其它实KRAS-G12CIKRAS-G12C 抑制剂只对一部分患者有效。 ASCOAMG510IAMG510KRAS G12C研究35KRAS G12C1419229(10NSCLC19客观有效率为17.24%,DCR(疾病控制率)79.31%,并且疗效持续长久。 KRAS-G12CI不可忽视的是,这类药物的疗效有限:接受治疗的患者肿瘤不能完全缩小,且 KRAS-G12C制剂只对一部分患者有效。Nature 杂志上的一项研究中[1Memorial Sloan KetteringPiro LitoKRAS-G12CLitoAURKAAlisertib来阻断。AlisertibKRAS G12CKRAS-G12CKRAS-G12CKRAS(G12C)联合抑制产生了协同的抗增殖作用,导致了更强的抗肿瘤效应。 KrasEGFRKrasKrasG13DCetuximabKras NF1kraskrasNF1kraskraskras G13DNF1NF1kraskras G13DMRTX849:KRAS G12C201910MRTX849I/II 1710NSCLC42 从试验结果看,4 例肠癌中 1 例 PR,3 例 SD,DCR 为 100%。显示了不错的苗头。 KrasKras 信号通路下游有 raf-mek-erk,pi3k/akt-mTOR,通过对上下游的某个重要节点设障,最终拦截 kra 激活的信号通路。 KrasERKRAFMAPKERKRAFMEKMEK所以针对KrasRAFMEKKrasCobimetinibRAFAZ-628VemurafenibAZ-628 曲美替尼 Trametinib 联合羟氯喹KrasMEK,很容易会在短时间内产生耐药。这是因MEK 联合途径抑制 Kras 突变导致信号通路的不断激活,与其它类型基因突变有相关性。 Trametinib FGFR1 抑制剂的联合 研究人员通过曲美替尼(Trametinib)FGFR1 FGFR1 FGFR pFRS2、pERK pAKT 蛋白KRAS突变的肺癌和胰腺癌疗效确切, KRAS KRAS 突变的结肠癌细胞则无疗效。 Trametinib Pi3k 信号通路抑制剂的联合 由于 KRAS BRAF Pi3K MEK 并不能MEK PI3K mTORPI3KAKTIGF-1R MEK PI3KMEKPI3KMAPK I2%-64%,呈现出较好的疗效。 |
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