3大“武器”让“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，进一步激活免疫系统

我们都知道免疫检查点抑制剂很热门很厉害，但它不能在所有患者中产生疗效，其中一个原因就是，肿瘤可以采用多种手段逃避免疫系统的攻击。而肿瘤微环境中存在的免疫抑制因子是肿瘤抑制免疫细胞功能的重要手段之一。

将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，在免疫检查点抑制剂之外进一步激活免疫系统的方向和促进效应T细胞的增殖是业界研究的重要方向。

显然，我们今天要说的就是肿瘤免疫治疗方向之进一步激活免疫系统的免疫反应。

IL-2细胞因子免疫激动剂进一步激活T细胞反应

免疫疗法并不是个新鲜的方法，最早的免疫药物白细胞介素2（ Interleukin 2，IL-2），早在20世纪70年代就被发现IL-2可以促使未成熟的T细胞分化，增强免疫力。80年代被制成药物，用于治疗多种癌症。

然而人类对IL-2作用机制的深入了解，却是在21世纪。

成熟的T细胞可以笼统的分为两类——调节T细胞、效应T细胞。顾名思义，调节T细胞，就是调节免疫平衡，限制未成熟T细胞分化为效应T细胞，抑制效应T细胞，而效应T细胞则是真正的负责杀死抗原，两者处于动态平衡中。

调节T细胞过弱，会造成免疫系统过强，人会患上各种自体免疫疾病，例如多发性硬化症、系统性红斑狼疮，过敏也是免疫系统过强的现象。效应T细胞过弱，则容易被外界细菌病毒侵染，最极端的现象则是艾滋病，造成效应T细胞逐渐完全失灵，最终咳嗽感冒之类的小病都是致命性的。

而维持这两种T细胞之间平衡最重要的因子就是IL-2。IL-2通过激活和扩增自然杀伤细胞和CD8+T细胞，从而可以增强免疫检查点抑制剂。目前发现IL-2会激活三个信号通路：PI 3-K/AKT（磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B）、Ras-MAP激酶和JAK-STAT途径。

最新研究发现，膜蛋白CD122是介导IL-2激活免疫系统的重要亚基，对效应T细胞的增生至关重要。

目前，走在前列的药物是进入临床试验的NKTR-214，是Nektar公司开发的第一类CD122-优先IL-2通路激动剂。2018年2月与BMS达成合作协议，共同开发与免疫检查点抑制剂nivolumab的联合疗法。

在2019年ASCO会议上报告了该联合疗法在转移性高级别肉瘤中的关键治疗结果，

• Nivolumab+NKTR-214是安全可耐受的；
• 主要研究终点在UPS中达到，LMS、去分化软骨肉瘤、血管肉瘤反应延长，LPS疾病稳定性延长；
• 在PD-1高表达、高免疫浸润、低ki67和高TMB肿瘤的反应有改善的趋势；
• 3/4的持续性PR患者中表达PD-L1。

T细胞共刺激分子ICOS促进效应T细胞的增生和细胞因子的表达

免疫系统既然认为肿瘤细胞大体算是“正常细胞”，在人为的增强免疫系统后，身体自然会做出合理的反应——尽快减少攻击肿瘤细胞的那些免疫细胞。

而这时候，第二个武器就该登场了——ICOS（又名CD278）。

初步研究表明ICOS能阻止活化后的T细胞发生AICD（即活化诱导的细胞死亡）而死亡，维持效应T细胞的数量和功能。

同时，ICOS能影响Th1/Th2分化，参与T/B协同，以及促进CTL应答。ICOS在活化的CD4+Teff（效应性T细胞）和CD4+Tregs（调节性T细胞，免疫抑制作用）细胞上上调。有关键试验结果表明ICOS激动剂单抗可以持久地激活CD4 Teff，并选择性地减少CD4 Tregs。

而与ICOS相关的药物也有处于临床试验之中，例如百时美施贵宝的Anti-ICOS，葛兰素史克的ICOS Agonist。

单药治疗，对于ICOS天然表达高的肿瘤，ICOS mAb可激活Teff，减少Tregs。对于联合治疗，诱导ICOS表达的药物如anti-CTL4、anti-PD1/L1可诱导T细胞的ICOS，ICOS mAb可激活Teff，减少Tregs。

目前上市药物有针对CTLA-4的Yervoy和Tremelimumab，针对PD-1的Opdivo和Keytruda，针对PD-L1的Tecentriq、Bavencio和Imfinzi。

先天免疫通路中的STING在激活肿瘤免疫中起着重要作用

另一个冉冉上升的新星就是干扰素基因刺激因子STING（Stimulator of interferon genes），又名TMEM173（transmembrane protein 173），与其说是新秀，不如说是枯木逢春。

STING是先天免疫通路的重要组成部分，具有识别病毒和细菌感染以及启动机体的防御和免疫反应的作用。

• 环二核苷酸（CDN）激活STING蛋白功能；
• 即时产生I型干扰素及先天免疫；
• IFN-β是激活STING的标志性细胞因子；
• STING激活通过诱导APC募集启动和CD8+T细胞对抗肿瘤抗原。

在近几年研究中发现，在巨噬细胞吞噬肿瘤细胞后，释放的肿瘤细胞DNA可以激活STING，从而进一步激活抗肿瘤T细胞。所以激活STING可以增强免疫力，抗肿瘤，而抑制STING则可以治疗一些自体免疫疾病，例如系统性红斑狼疮。同时有研究发现，在不同的小鼠模型中，肿瘤的排斥反应都需要激活STING。 

STING这一特性，让很多公司进入这一领域：激活STING与抑制PD-1/PD-L1联合基础。

Aduro公司是首家致力于合成类似cGAMP的环二核苷酸（CDN）STING的激动剂，开发了抗水解的硫代CDN衍生物MIW-815（ADU-S100），是一个小分子环二核苷酸（CDN），瘤内注射，靶向炎症肿瘤表型，可以激活所有已知的人STING受体，诱导可持续的抗原特异性T细胞免疫力。

诺华的一项多中心、开放标签的Ib期临床试验，评估了MIW-815和spartalizumab两种剂量增加的给药方案对于晚期实体瘤或淋巴瘤患者的疗效和安全性。

• 在每周组中，有5名应答者，3名患有三阴乳腺癌（TNBC）（n=3/11），2名患有黑色素瘤。
• 评估8例TNBC患者，反应率为38%（n=3/8）。
• 35例黑色素瘤患者中有25例是可评估的，疾病控制率为44%（n=11/25）。

到目前为止可获得的临时数据是令人失望的低或不存在的响应率。研发企业正在努力解读他们的TING临床前模型数据，对STING药物的探索与研发并未停止，但大多数都还处在前临床阶段：

写在最后

毫无疑问，这是一个治疗癌症的新思路，取得胜利，就代表着巨大利润，哪怕不是第一名。而目前进入临床1期的药物，都有一个共同点——效果不佳。当然这只是个开始，毕竟十个进入临床试验的药物，能有一个最终上市已经是不错的成绩，目前STING靶点药物研发正是方兴未艾。

  

在这场免疫疗法抗肿瘤路上，每一个靶点都可能披荆斩棘通向罗马，当然其中也不乏弯路陷阱，但就目前来看，在这场与肿瘤的战争中，人类从最初的束手无策，再到后来的垂死挣扎，现在已经逐渐进入平分秋色的程度了。

曙光在前方，总有一天，东方会亮起！