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患者女，27岁，农民，贵州人，居永康4年，因"无诱因发热1周"于2018年8月26日收治于永康市第一人民医院。患者血小板(PLT)减少一年余，曾于2018年1月入我院血液科住院治疗，诊断为免疫性血小板减少症。出院后长期口服"甲泼尼龙片2片，2次/d，碳酸钙D3片1片，2次/d、奥美拉唑肠溶胶囊1粒，1次/d"治疗。一周前无明显诱因出现发热，体温40℃，伴畏寒寒战，少许咳嗽，咳较多白痰，伴恶心，呕吐数次，为胃内容物，无血性及咖啡色样液，进食后感腹胀，伴头昏头痛，无腹痛腹泻，无关节疼痛，无尿频尿痛，无呼吸困难，曾自用吲哚美辛栓退热，体温下降，但仍反复发热，在门诊查胸部CT，提示"两肺感染考虑，请结合临床排除肺结核"(图1)，肝胆胰脾B超提示：脾肿大，为进一步诊治，门诊拟"发热待查"收住感染科。患者否认各种慢性病史，无嗜烟、酗酒史，无冶游史。入院查体：体温39.9℃，脉搏120次/min，呼吸21次/min，血压111/73 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清，精神软，呼吸稍促，唇无发绀，满月脸，全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点瘀斑和出血点，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心率120次/min，律齐，心前区未闻及杂音，腹平软，无压痛及反跳痛。肝、脾未及，肠鸣不亢，双下肢无浮肿，病理征阴性。实验室检查：血红蛋白(Hb) 126 g/L，白细胞(WBC)4×109/L，PLT 97×109/L，丙氨酸转氨酶(ALT) 350 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST) 608 U/L，谷氨酰转肽酶(GGT) 76 U/L，降钙素原(PCT) 1.835 ng/mL，C-反应蛋白(CRP) 148.52 mg/L，乳酸脱氢酶(LDH) 1 220 μ/L。不能排除社区获得性细菌性肺炎，经验性予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，1次/8 h静脉滴注抗感染，继续服用甲泼尼龙片，并予化痰、护肝、补液等对症治疗，继续完善结核及真菌、细菌感染等的相关检查。8月28日，患者病情仍反复，实验室结果显示：PCT 7.504 ng/mL，CRP 270.00 mg/L，D-D二聚体37.74 mg/L，乙型肝炎(－)，痰涂片找抗酸杆菌3次阴性，结核抗体、抗核抗体、HIV、RPR及肝炎全套均阴性，粪便隐血(＋＋＋＋)。入院后患者反复解血便，色较鲜，伴有腹部不适，时有恶心欲吐，查体：血压正常，面色苍白，腹软，有压痛不适，肠鸣音较活跃，全腹未及包块，移浊阴性。加用止血药后病情无缓解，复查血常规：Hb 60 g/L，WBC 1.3×109/L，PLT 57×109/L，Hb明显下降，考虑存在活动性消化道出血，且有消化道大出血、失血性休克危及生命可能，予输红细胞悬液纠正贫血，查电子胃肠镜了解出血原因。8月29日，患者仍反复解暗红色血便，总量约1 000 mL，急诊胃镜提示：十二指肠降部出血，贫血性胃黏膜，予冲洗止血后，多枚钛夹夹闭止血。细菌室回报：血培养发现真菌生长，具体真菌待定。立即行全院大会诊，停用所有口服药物，加强抑酸护胃、止血、降低门脉压力和减少内脏血流等治疗，抗菌药物改用美罗培南0.5 g，1次/8 h加氟康唑0.2 g，1次/d首剂加倍抗真菌治疗，用重组人粒细胞刺激因子提升血白细胞，并继续相应对症治疗。8月30日，胃镜下止血术后，复查各项指标：Hb 68 g/L，WBC 2.8×109/L，PLT 40×109/L，凝血酶原时间32.8 s，D-D二聚体10.76 mg/L，CRP 90.7 mg/L，LDH 1 435 μ/L，CD4＋ T淋巴细胞计数80.52个/μL，CD4＋T/CD8＋ T淋巴细胞0.52。患者仍解暗红色血便，从肛门排出鲜红色血液，后患者心跳、呼吸骤停，宣告死亡。死亡当天，血培养结果证实为马尔尼菲蓝状菌感染，G试验显示1，3-β-D葡聚糖抗原为219 pg/mL。
图1 免疫性血小板减少症合并马尔尼菲蓝状菌感染患者胸部CT检查 讨论
马尔尼菲蓝状菌是HIV感染者常见的条件致病菌之一，但是非HIV感染者中马尔尼菲蓝状菌感染的报道相对少见[1,2]，并且由于马尔尼菲蓝状菌感染后的症状多数不典型，临床诊断和治疗困难，马尔尼菲蓝状菌病在非HIV感染者中引起的病死率较HIV感染者中明显增高[3]。 马尔尼菲蓝状菌是一种双相型条件致病菌，25℃时为菌丝相(传播相)，37℃时则表现为酵母相(致病相)。菌丝相和传播有关，分生孢子随风播散，易经呼吸道感染宿主[4]。由于马尔尼菲蓝状菌分生孢子的体积很小，可直接到达肺泡，在唾液酸特异性植物凝集素介导下可与机体层黏连蛋白及纤粘蛋白结合，导致机体感染。进入机体后转为致病相，并可逃避宿主免疫攻击而致病。可累及皮肤、骨髓、肺、肝、脾、淋巴结等多个系统，出现相应的临床表现[5,6,7]。 本病例无HIV感染基础，但因免疫性血小板减少症长期使用糖皮质激素进行免疫抑制治疗，而后发生马尔尼菲蓝状菌感染，并出现消化道大出血，最终导致患者死亡。由于此类非HIV感染马尔尼菲蓝状菌病例的罕见性，且该病例并未表现出马尔尼菲蓝状菌病特有的皮疹或其他临床典型特征，而病原微生物学检查结果通常需要5～7 d的时间，诊治的延误致使患者被迅速随之而来的消化道出血等症状夺走了生命。患者消化道出血是否与使用糖皮质激素-免疫抑制剂有关，尚待进一步证实[8]。毕新岭等[9]报道过1例以肠道症状为首发的非HIV感染马尔尼菲病例，也因消化道大出血、呼吸衰竭、失血性休克而死亡。该病例存在血小板减少症，本身存在凝血机制障碍，长期使用糖皮质激素，可能使胃肠道黏膜受损，同时马尔尼菲蓝状菌感染本身可损害胃肠道黏膜，多种因素共存可能导致了弥漫性消化道大出血的发生[9]。 张坚生等[10]报道27例HIV合并马尔尼菲蓝状菌病死亡病例，其中消化道出血发生率达40.7%。消化道黏膜中含有丰富的单核-吞噬细胞，当机体免疫功能低下时，马尔尼菲蓝状菌可直接侵袭消化道的单核-吞噬细胞系统，累及肠道，甚至导致患者死亡。陈涛等[11]通过对63例HIV合并播散性马尔尼菲病例进行多因素Logistic回归分析，发现消化道出血是患者死亡的独立危险因素之一。另外，马尔尼菲蓝状菌可累及骨髓，导致骨髓巨核细胞产PLT功能下降，脾脏肿大伴功能亢进，也可导致PLT降低，增加出血风险。 应用糖皮质激素等免疫抑制剂的患者，可考虑检测T淋巴细胞亚群的功能，有助于及时提示马尔尼菲蓝状菌病的风险，从而提前进行干预。本例患者虽进行了T淋巴细胞亚群检测，提示有真菌感染风险，但未能及时进行干预，患者很快因消化道大出血、失血性休克而抢救无效死亡。欧阳沿音[12]报道48例HIV合并马尔尼菲蓝状菌病的患者CD4＋T淋巴细胞计数均<200个/μL，提示细胞免疫功能低下为马尔尼菲蓝状菌感染的重要因素之一。免疫功能低下增加了马尔尼菲蓝状菌易感性。在临床实践中，早期对T淋巴细胞功能的检查显得十分重要，有助于临床医师尽快确诊及积极开展相应治疗，可减少患者病死率[13,14,15,16,17]。 目前，对于马尔尼菲蓝状菌病HIV阳性者的治疗，美国疾病预防控制中心(CDC)推荐使用：两性霉素B 0.6 mg/kg，1次/d持续2周。随后口服伊曲康唑，200 mg/d，2次/d，持续10周[18]。《桑福德抗微生物治疗指南》指出，马尔尼菲蓝状菌病抗真菌药物治疗首选两性霉素B 0.5～1.0 mg/kg，1次/d持续2周。口服伊曲康唑，400 mg/d，随后减为200 mg/d[19]。这些资料提示两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑均对马尔尼菲蓝状菌病治疗均有效。伏立康唑能通过血脑屏障，故对马尔尼菲蓝状菌颅内播散者为首选。然而，对于非HIV感染马尔尼菲蓝状菌病者，目前尚无统一治疗方案，建议结合实际，及时选择合理抗真菌药物。 综上所示，非HIV感染者中马尔尼菲蓝状菌感染因为症状不典型而易延误诊断与治疗。提高非HIV感染者中马尔尼菲蓝状菌病的认识，有利于降低该病的病死率。 |
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