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本期导读：肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康，其发病率正在逐年上升，并且在未来几十年中仍将持续增长。虽然许多研究表明，香烟是导致肺癌的最主要原因，但是在非吸烟者中肺癌发病率不断增加，使得非吸烟肺癌也逐渐成为危害公共健康的主要问题。肺癌在非吸烟人群当中的发病率逐年升高［1］，并且与吸烟的肺癌患者相比，似乎具有独特的临床特征和分子学表征，其预示非吸烟肺癌可能是肺癌的一种特殊亚型。为了更好地了解非吸烟肺癌的相关特性，故对非吸烟肺癌的研究进展做一综述。 非吸烟肺癌患者的人数逐年升高，1974—2004年的30年之间，研究者发现非吸烟肺癌患者的比例从20世纪70年代的15.9%上升到21世纪初的32.8%，几乎增长了1倍［1,2］。在美国，这种增长速度似乎缓慢一些，美国非吸烟肺癌患者的比例从1990～1995年的8.0%仅增长至2011—2013年的14.9%（P＜0.001）［3］。而土耳其，在2006～2011年间非吸烟肺癌的患病率也仅为16.2%［4］。亚洲人群中，非吸烟肺癌患者的发病率似乎更高，可以达到30%～40%［5］。非吸烟肺癌的患病率，似乎与人种差异相关。在美居住的人群中，非裔和夏威夷土著居民与其他人种相比，有着更高的患癌风险。日裔和拉丁美洲裔与非裔比较，它们的相对危险系数分别为0.21和0.39（P＜0.001）。由此可知，非裔中，非吸烟的人群患肺癌风险比其他人种都要高［6］。此外，Thun［7］等发现阿尔及利亚和马里等非洲国家和地区，以及艾哈迈达巴德等地区的女性患肺癌比率最低。除此之外，西班牙的巴斯克地区其患病率也较低。女性非吸烟者的肺癌患病率处于中间水平的国家和地区，为科威特、中国、日本、新加坡以及泰国的部分地区。而菲律宾黎刹和泰国清迈的非吸烟女性患肺癌的比例最高，分别为每10万人30.9例和每10万人87.8例。大部分研究表明，非吸烟肺癌患者的年龄比吸烟患者大［8,9］，中位年龄为70岁［10］。并且，通过进一步调查中国台湾地区的246例非吸烟肺癌患者的临床资料发现，中国台湾非吸烟肺癌患者的平均年龄为60岁［9］。手术切除肺癌组织的非吸烟患者中，男性在诊断为肺癌时的平均年龄为64岁（56～72岁），女性为65岁（54～73岁），均较同性别吸烟患者的年龄大（P＜0.01）[8]。在非吸烟肺癌患者中，女性似乎占了更大的比例[1,2,8,9,11]。与吸烟肺癌患者相比，非吸烟的肺癌患者在1974—2004年的30年间女性的比例显著上升（85.8%vs.11.2%）[1]。相似的结论也在进行了手术切除的早期非吸烟肺癌患者（52.1% vs. 35.8%，P＜0.01）[8]和化疗的晚期肺癌患者中得到（74.9% vs. 8.9%，P＜0.0001）[11]。在美居住的亚裔群体中，女性非吸烟肺癌患者所占比例为72.7%；其中，韩裔女性最低（66.7%），日裔女性最高（84.2%）[2]。着眼于中国人时，同样发现非吸烟肺癌患者中女性所占比例最大[9]。多项研究认为，不论是晚期肺癌患者还是早期可以手术的肺癌患者，非吸烟患者的一般情况均好于吸烟肺癌患者[11,12]。在新加坡的一项研究中，研究者使用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的评估标准。他们发现非吸烟患者和吸烟患者ECOG为0分的比例分别为13.2%和7.2%[12]，并且非吸烟肺癌患者在诊断时肿瘤的直径小于吸烟患者[13]。在一项研究中，研究者发现非吸烟肺癌患者的平均肿瘤最大直径为2.50cm，而已戒烟患者的平均最大直径为3.00cm，吸烟患者的平均最大直径为3.50cm（P＜0.001）[13]。虽然非吸烟肺癌患者的一般情况较好，并且肿瘤的最大直径也较小，但是非吸烟肺癌患者肿瘤分期却晚于吸烟患者（P＜0.04）[2,10,12]，而且多数患者确诊时已为Ⅲ期或Ⅳ期（62.5%）[10]。此外，研究者还发现非吸烟肺癌患者的远处转移比吸烟患者更为常见（59% vs. 36%，P＜0.001）。更有趣的是，尽管非吸烟患者比吸烟患者有较大机会误诊（18% vs.11%，P=0.038），但是肺癌是否误诊（lung cancer with delayed diagnosis，LCDD）与远处转移的频率（49%LCDD vs. 42% non-LCDD，P=0.189）、肿瘤分期（29% T3～T4 vs. 24% T1～T2，P=0.134）和淋巴结分期（43%N2～N3 vs. 44% N0～N1，P=0.838）均无关联。并且，非吸烟患者中由于偶然因素，发现肺癌的比例同样大于吸烟患者（31% vs. 19%，P=0.010）。该研究表明，尽管非吸烟肺癌并不是造成远处转移频率增加的首要原因，但是应该更加重视非吸烟者患肺癌的可能性，增加筛查，减少误诊的概率[14]。1974—2004年，不仅非吸烟肺癌患者的数量明显增加，腺癌患者的比例也逐年增长（87.8% vs. 49.1%）[1]。目前在非吸烟肺癌患者中，腺癌是所有肺癌类型中最常见的[9,10]。截至2013年，相关文献报道非吸烟者中肺腺癌的比例占所有肺癌的87%[15]。通过手术切除的早期非吸烟肺癌中，腺癌位居第一（47.4%），其次为肺鳞状细胞癌（19.1%）、无特殊说明的非小细胞型肺癌（14.8%）、大细胞癌（10.4%）、支气管肺泡癌（7.3%）以及肺腺鳞癌（1.0%）。此外，非吸烟肺癌患者与吸烟患者之间组织学亚型的差异有统计学意义：腺癌在非吸烟患者中占69.9%，而在吸烟患者中占39.9%，在已戒烟患者中占47.3%；肺鳞状细胞癌在非吸烟患者中占5.9%，但是在吸烟患者中更为多见（35.7%），在戒烟患者中占28%（P＜0.001）[12]。非吸烟肺癌患者往往具有癌症家族史。在一项230例非吸烟肺癌患者的临床研究中，Gaughan[15]等发现患者具有癌症家族史非常常见，约有57%的患者其亲属患有癌症，并且18%的患者中亲属具有特定的肺癌家族史。而且，研究者通过分析1997—2002年在加拿大采集的445个肺癌病例发现，非吸烟肺癌患者的直系亲属在50岁之前被诊断为癌症，与肺癌风险的增加有关(OR=1.8，95%CI1.0～3.2)[16]。英国对近30年的肺癌患者进行病例对照分析，得出了相似的结论。他们不仅发现一级亲属中，有肺癌病史会增加调查者患肺癌的风险（OR=1.49，95%CI1.13～1.96）；而且随着亲属中患肺癌的人数增多，调查者患癌的风险也明显提高（P=0.001）[17]。日本开展的一项随访调查发现，一级亲属是肺癌患者的非吸烟者，患肺癌的危险性显著增加（HR=1.95，95%CI1.31～2.88)；并且，有肺癌家族史的女性（HR=2.65，95%CI1.40～5.01）患癌危险性比男性（HR=1.73，95%CI1.03～2.78）大；家族中有肺鳞状细胞癌患者的非吸烟者，危险性比家族中有其他组织学类型肺癌患者的危险性更大（HR=2.79，95%CI1.37～5.68）［18］。总而言之，有肺癌家族史的人，特别是家族中有多个肺癌患者、肺鳞状细胞癌家族史、早发型肺癌家族史以及女性，都有更大的可能患肺癌。肺腺癌作为非吸烟肺癌最常见的病理类型，被进行深入的基因分析。结果发现，非吸烟肺腺癌患者肺癌组织交界处的基因表达改变是吸烟患者的4倍，这提示非吸烟肺腺癌患者的基因改变是局部改变的，而吸烟肺腺癌患者的基因改变是弥漫在部分肺野的；并且吸烟肺癌患者和非吸烟患者的大部分基因表达是不同的，表明非吸烟患者和吸烟患者具有不同的细胞转化和肿瘤生成方式［19］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因位于7号染色体短臂上（7p11.2），编码的跨膜糖蛋白是蛋白激酶超家族的成员之一。EGFR蛋白质与配体的结合，诱导受体二聚化、酪氨酸自磷酸化以及细胞增殖。突变的EGFR基因是第一个被发现与肺癌有关的基因。许多研究发现，非吸烟肺癌患者的肿瘤组织中，EGFR突变率高于吸烟患者［20］。在1427例肺癌患者的研究中发现，EGFR突变率在非吸烟者中为22.9%；但是，仅有8.5%的戒烟者具有此突变；在吸烟者中则更少，仅占4.9%（P＜0.001）[20]。值得注意的是，在非吸烟者中，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并肺癌的患者EGFR突变患病率仅为12.7%，明显低于未合并COPD的肺癌患者（49%，P=0.002）［21］。此外，进一步分析非吸烟的肺腺癌患者，EGFR的突变率高达64%［22］。50.8%的女性非吸烟肺癌患者具有EGFR突变，而吸烟女性患者中EGFR突变仅占10.4%（P＜0.001）［23］。同时，非吸烟女性患者EGFR突变的发生率为67.6%，明显高于非吸烟男性患者（26.7%，P=0.002）［24］。一般而言，EGFR基因最常见的突变部位位于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）结构域，有3种常见类型：外显子19的框内缺失、外显子20的框内重复/插入突变、外显子21的单个错义突变。此外，在外显子18、20和21中，也可以检测到罕见的错义突变［25］。非吸烟患者中，性别也与突变类型的频率相关。与女性吸烟肺癌患者相比，女性非吸烟患者中外显子19（P=0.001）和外显子21（P＜0.001）突变较频繁；而外显子19（P＜0.001）、外显子21（P＜0.001）和外显子18（P=0.003）突变率在男性非吸烟肺癌患者中显著增高［26］。位于2号染色体短臂上（2p23）的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因编码酪氨酸激酶受体。棘皮类动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因是最常见的ALK重排类型［27］。其中，ALK mRNA在所有EML4-ALK融合突变的患者中异常表达，但是在无EML4-ALK融合突变的肺癌患者中并没有检测到其表达［28］。在非吸烟肺癌患者中，ALK突变率约为7.5%[28]。但是，Gaughan[15]等发现有肺癌家族史的非吸烟肺癌患者ALK基因重排率较高，为21%。并且对于那些EGFR突变和KRAS突变阴性的非吸烟肺癌患者来说，ALK基因重排率高达33%[22]。与此同时，有学者对中国男性非吸烟肺癌患者进行研究，发现约有8.42%存在EML4-ALK融合突变，比中国所有男性（3.44%），甚至比中国所有吸烟者（2.25%）或世界范围内的吸烟者（2.9%）的突变比例均高。在一项纳入了280例女性非吸烟肺癌患者的研究中，研究者发现ALK基因重排阳性的患者比阴性患者年轻，ALK基因重排患者的中位年龄为（50.95±2.29）岁，而无ALK基因重排患者的中位年龄为（57.15±0.56）岁；并且EML4-ALK融合突变的女性非吸烟肺癌患者，比男性非吸烟肺癌患者更为年轻（P＜0.01）[28]。除此之外，许多学者还认为具有ALK基因重排的肿瘤组织分化更差[28]。此外，研究还发现在ALK基因重排的患者中，15.5%具有肺癌家族史[15]，表明ALK基因重排与肺癌家族史有一定的联系。ROS原癌基因1（ROS1）位于6号染色体上长臂上（6q22），其编码的蛋白质是原癌酪氨酸蛋白激酶。该激酶在正常组织中的作用并不明确，但是高表达于多种肿瘤细胞系。2007年，在肺腺癌中首次发现ROS1基因重排的现象，其典型的重排方式为融合等位基因的缺失［29］。随后，大量关于ROS1基因在肺癌中的表达及相关临床病理特征被报道。研究者发现，ROS1基因重排率在东亚地区较高。他们一共分析了208例非吸烟的肺腺癌患者ROS1基因重排的情况，发现有7例（3.4%）发生了ROS1重排，并且有2例患者发生了CD74-ROS1基因融合。在EGFR、KRAS、ALK全阴性患者中，ROS1基因重排频率更高，为5.7%（6/105）。这些均表明东亚地区较高的ROS1基因重排率，有可能使突变的ROS1基因成为该地区非吸烟肺腺癌患者对药物敏感的靶标，有助于ROS1基因重排阳性的患者治疗成功［30］。此外，ROS1基因重排在非吸烟的肺癌患者中与女性明显相关，一项包含314例肺癌的研究中共筛查出5例ROS1基因重排的病例，其中4例均为非吸烟的女性肺癌患者[29]。除此之外，ROS1重排的非吸烟肺癌患者比没有ROS1/ALK重排的患者具有更高的客观缓解率（ORR：60.0% vs. 8.5%，P=0.01）和更长的中位无进展生存期（PFS：3.3个月vs.未达到，P=0.008），提示ROS1基因重排的非吸烟肺癌可能是一个预后较好的类型［30］。大鼠肉瘤病毒原癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）虽然在吸烟肺癌患者中突变更为频繁，但是在非吸烟肺癌中仍占有一席之地。有研究显示，在非吸烟肺腺癌中KRAS突变率为5%[22]，而在非吸烟的肺癌患者中其突变率仅为3.5%[31]。相比之下，男性非吸烟肺癌患者中KRAS突变率较高，约有7.1%；而非吸烟的女性肺癌中仅有2.6%具有此突变（P=0.05）[31]。此外，KRAS突变的非吸烟肺癌患者中，近20%具有肺癌家族史，提示KRAS突变与肺癌家族史有一定关联[15]。HER2（也称为NEU、EGFR2或ERBB2）是EGFR超家族的酪氨酸激酶受体成员，并且在人类的某些癌症发病机制中起重要作用。最近在肺癌中也报道了其相关突变。在肺癌中，其主要的突变类型为酪氨酸激酶结构域上外显子20的片段插入。在非吸烟的肺癌患者中，HER2的突变比吸烟患者更为频繁（3.2%，P=0.02）；并且通过对394例肺腺癌患者进行测序，研究者发现HER2突变在亚洲人群中更为多见（3.9%），而在其他人种的突变率仅为0.7%。进一步分析表明，非吸烟的肺腺癌患者中突变率更高（4.1%），而吸烟患者中突变率仅为1.4%［32］。RET（ret proto-oncogene）癌基因位于10号染色体的长臂上（10q11.2），编码受体酪氨酸激酶。Kohno［33］等发现，驱动蛋白家族5B基因（kinesin family 5B gene，KIF5B）和RET癌基因的框内融合突变是RET基因突变的常见方式。在肺癌群体中，RET基因融合存在于1%～2%的病例中。然而，在没有其他已知驱动基因突变的非吸烟肺腺癌患者中，RET融合基因的发生率显著增加［34］。Dong[31]等发现，RET基因突变率在非吸烟的肺癌患者中是1.4%，并且其在年轻患者中更常见。所有具有已知突变的非吸烟肺癌患者的肿瘤组织中，仅有一种驱动基因的突变[32]。研究者针对同一批研究对象，进行了包括EGFR、ALK、KRAS多个基因的测序。他们发现，在上述突变的肿瘤组织中仅有其中一种基因的相关突变，并不是多个突变基因同时存在于同一肿瘤组织中[32]。许多学者认为，非吸烟肺癌患者的预后优于吸烟患者（P=0.004）[35,36]。Park［37］等将手术的肺癌患者按吸烟情况，分为A、B、C三组（A.从未吸烟者；B.吸烟程度＜40包年；C.吸烟程度＞40包年）。A、B、C组的5年整体生存率分别为60.1%、51.6%和43.2%（P＜0.001）。由此可知，非吸烟是经手术治疗的肺癌患者的有利预后条件[35]。进一步分析各个分期的肺癌患者，也得出相似结论。Ferketich［36］等发现，在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期肺癌患者中，非吸烟患者的生存较吸烟患者好[风险比：0.47（95%CI0.26～0.85）vs.0.51（95%CI0.38～0.68）]。但是在Ⅳ期肺癌中，吸烟对预后的影响取决于年龄：在年龄≤55岁的年轻患者中，非吸烟患者的生存期延长；但是85岁以后，吸烟状况对整体生存率没有影响。此外，非吸烟患者的生存期也相较于吸烟肺癌患者更长［37］，其中位总体生存期为30.0个月，而吸烟患者仅有19.0个月（P＜0.0001）［38］。究其原因，可能是非吸烟患者对化疗的反应率较高（非吸烟者19%vs.戒烟者8% vs.吸烟者12%，P=0.004），疾病进展率较低（非吸烟者49% vs.戒烟者65%vs.吸烟者66%，P=0.002）［37］，并且这一作用与组织学类型无关［39］。女性是非吸烟肺癌患者的一个有利预后因素（P=0.0258）[1,2]。这有部分可能是由于女性非吸烟患者中，年轻患者居多[39]；并且，非吸烟患者偶然发现罹患肺癌同样也是有利的预后因素[14]，这也可以部分归因于患者的一般情况较好。此外，发现肺癌时患者的一般情况较好[39]，组织学类型为腺癌[39]，肿瘤细胞分化为良好的早期肺癌[2]，手术（与未做手术的患者相比，风险比=0.0342，95%CI0.270～0.432，P＜0.001）和化疗（与未做化疗的患者相比，风险比=0.595，95%CI0.511～0.692，P＜0.0001）[2]均为有利的预后因素。吉非替尼和厄洛替尼都是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），可以抑制表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性。厄洛替尼作为二线用药，对非吸烟的患者更为有效（HR：非吸烟肺癌患者0.42 vs.吸烟者0.87）［40］；并且使用该靶向治疗药物后，非吸烟肺癌患者比吸烟者和已戒烟患者有着更长的无进展生存期（7个月）和总生存期（13个月）［41］。在除肺鳞癌以外的非吸烟肺癌患者中，使用培美曲塞联合厄洛替尼治疗比单一用药显著延长无进展生存期（HR=0.57，95%CI0.40～0.81，P=0.002 vs.厄洛替尼；HR=0.58，95%CI0.39～0.85，P=0.005 vs.培美曲塞）。培美曲塞联合厄洛替尼的平均无进展生存期为7.4个月（95%CI4.4～12.9），单用厄洛替尼为3.8个月（95%CI2.7～6.3），单用培美曲塞为4.4个月（95%CI3.0～6.0）［42］。虽然安全性分析显示，培美曲塞联合厄洛替尼的药物相关不良反应发生率（60.0%）高于单用培美曲塞（28.9%）或厄洛替尼（12.0%），但是大多数不良反应患者可以耐受，如中性粒细胞减少症、贫血、皮疹和腹泻等［42］。而晚期非吸烟肺癌患者对厄洛替尼或卡铂联合紫杉醇化疗后加用厄洛替尼的反应性相似（5.0个月vs.6.6个月，P=0.1988），但是联合化疗方案比单独使用厄洛替尼有着更高的毒性反应发生率，如3～4级血液学毒性反应（49% vs. 2%，P＜0.001）和其他非血液学毒性反应（52% vs.24%，P＜0.001）［43］。不同于厄洛替尼，吉非替尼是治疗EGFR突变肺癌的一线化疗药物。它同样可以改善晚期非吸烟肺癌患者的无进展生存期（HR=0.19，95%CI0.105～0.351，P＜0.001）和总生存期（20.5个月vs. 14.1个月，P=0.05）［44］。而且，包括皮肤毒性等使用吉非替尼后的不良反应是可接受的，并不会降低患者的生活质量［45］。但是，吉非替尼并不能降低脑膜转移的发生率，或延后出现脑膜转移的时间。采用吉非替尼治疗和吉西他滨联合顺铂治疗的非吸烟肺癌患者中，分别有2例（2.0%）和3例（3.2%）发生了脑膜转移，两组之间脑膜转移的发生率无差异（P=0.934），并且吉非替尼组和吉西他滨联合顺铂组发生脑膜转移的中位时间分别为21.4个月和24.0个月（P=0.895）［46］。尽管非吸烟肺癌的发病率在欧美人群中相对较低，在亚洲人群中较高，但是总的发病趋势在逐年升高是毋庸置疑的事实。并且，非吸烟肺癌患者由于其具有女性患者多、一般状况好、肿瘤分期晚、肺腺癌多见等临床病理特征，故可以将其认为是肺癌当中的一种特殊亚型，其独特的基因突变类型也为靶向治疗该种特殊类型的肺癌提供了可能。尽管许多学者已经对非吸烟肺癌进行了大量的研究报道，但是相关突变基因导致非吸烟者发生肺癌的致病机制，以及研究较少的非吸烟肺鳞状细胞癌等领域，仍有待人们进一步的探索。 四川大学华西临床医学院/四川大学华西医院院长、教授、硕士生导师、博士生导师，四川省卫生厅学术与技术带头人。兼任中华医学会健康管理专委会常委，中华医学会呼吸内科专委会肺癌学组全国委员，四川省国际交流与促进会副会长，四川省医学会内科专业委员会副主任委员。卫生部有突出贡献专家，享受国务院特殊津贴，获全国医药卫生系统先进个人称号。对呼吸系统疾病的诊治有较丰富的经验，特别是肺部感染与肺癌的早期诊断方面有较多的研究。[1] YANO T, MIURA N, TAKENAKAT, et al. Never-smoking nonsmall cell lung cancer as a separate entity: clinicopathologic features and survival[J]. Cancer, 2008, 113(5):1012-1018.[2] OU SH, ZIOGAS A, ZELL JA. A comparison study of clinicopathologic characteristics of Southern California Asian American Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients by smoking status[J]. J ThoracOncol, 2010, 5(2):158-168.
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