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衰老细胞相关的细胞外囊泡充当骨关节炎及其治疗的标志物 Senescence cell–associated extracellular vesicles serve as osteoarthritis disease and therapeutic markers 发表期刊：JCI insight 影响因子：6.014 发表单位：约翰霍普金斯大学 技术手段：miRNA-seq、Label-free蛋白定量 研究背景 骨关节炎（OA）是一种与年龄相关的创伤后退行性关节病，伴有软骨退化，持续性疼痛和活动受损等症状。衰老细胞（SnCs）是最近发现在OA进展中新的关联因素。随着年龄的增长，SnCs在许多组织中累积，包括关节软骨，可促进病理性年龄相关的恶化。这种异常可能是由SnCs分泌的细胞外蛋白酶，促炎细胞因子，趋化因子和生长因子（SASP）等介导。在创伤后OA的小鼠模型中局部消除SnCs减少了关节疼痛并促进软骨发育。将这些结果与人体细胞联系起来，选择性去除衰老的软骨细胞改善了软骨细胞的软骨形成能力。最近的研究结果表明，SnCs可以将有限的衰老表型传递给附近的细胞，称为继发性或旁分泌衰老。了解这种SnCs传播的机制有助于探索OA疾病的形成原因。 细胞外囊泡（EV），包括外泌体和微泡，是一种可以参与细胞间通讯的膜状颗粒。EV通过转移蛋白质和miRNA等物质介导局部组织发育和体内平衡。例如，存在于关节软骨和关节液中的EV可以促进软骨细胞外基质（ECM）的矿化和形成炎症性关节环境。最近研究报道，与非衰老细胞相比，SnCs分泌更多的EV。这些与衰老相关的EV也可能诱导相邻细胞的衰老。在关节炎疾病中，SnCs可以调节关节的环境，增加炎症和ECM降解。目前尚不清楚关节内SnCs分泌的EV是否与OA的进展有关，或者它们是否可用作疾病进展和治疗效果的指标。 研究方法 本研究收集了骨关节炎患者的关节软骨和关节液，消化后过滤得到细胞置于生长培养基中培养，同时收集了正常健康人的软骨细胞，并对两种细胞分泌的EV进行了比较。从SnCs中离心分离EVs，通过将EVs（8×108）与健康软骨细胞进行共培养，观察其对健康软骨细胞的影响。 研究结果及结论 本项研究发现，与非衰老软骨细胞相比，从OA患者中分离的衰老软骨细胞分泌更多的EV，并且随着SnCs浓度的增加，EV产量以剂量响应的方式增加。这些EV通过健康的软骨细胞抑制软骨ECM沉积，并且可以在附近的细胞中诱导衰老状态，将衰老转移至非衰老的软骨细胞并且通过非SnCs方式抑制软骨形成。 人体关节炎患者关节液中分离的EV中microRNA谱与衰老的软骨细胞中的EV谱不完全重叠。在创伤后骨关节炎的小鼠模型中测试了SnC清除的效果。利用Senolytic药物清除衰老细胞后，miRNA和蛋白质表达谱发生显著改变，且这些改变与年龄相关。 Senolytic药物处理减缓了OA进展并促进软骨形成，这些可归因于几种特异性差异表达的miRNA（miR-30c，miR-92a，miR-34a，miR-24，miR-125a，miR-150，miR-186和miR- 223）和蛋白质。在衰老动物中，Senolytic药物处理后的主要变化与免疫相关，可通过减少骨髓和吞噬细胞的募集和活化来调节炎症反应，减轻疼痛和恶化。 研究结果表明，关节液EV中miRNA和蛋白质水平的改变是SnCs转移衰老，抑制组织形成和促进OA发展的潜在机制。当从关节液中分离时，EV也可用于预测对关节中的Senolytic药物处理的治疗反应。总之，在关节液中发现的EV含量可以用作关节炎疾病的诊断和治疗效果的指标。 图 去除SnCs后幼年小鼠和衰老小鼠的OA关节液EV中携带的miRNA Ok Hee Jeon, et al. Senescence cell–associated extracellular vesicles serve as osteoarthritis disease and therapeutic markers. JCI Insight, 2019;4(7):e125019. https:///10.1172/jci.insight.125019 |
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