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9 月 20 日，美国 FDA 正式批准了 Rybelsus（口服索马鲁肽）的上市申请，用于饮食、运动结合用于改善 II 型糖尿病患者的血糖控制。 
今天，内分泌时间就带你回顾一下 GLP-1 降糖药的发展历程，以及为何口服索马鲁肽的上市会引起这么大的轰动。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由回肠内分泌细胞分泌的脑肠肽，它通过作用于 GLP-1 受体，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、刺激胰岛 β 细胞增殖并抑制其凋亡，从而促进葡萄糖代谢过程。另外，它还能够延缓胃肠道排空、抑制食欲，从而一定程度上控制糖的摄入。在通常情况下，人体中的 GLP-1 会在用餐后受葡萄糖的刺激而分泌，但很快又会被二肽基酶-4（DPP-4）降解，部分经肾脏排出体外。研究显示，GLP-1 除了控制血糖之外，还有诸多益处。它可以减少肝糖原的分解、增加肝脏葡萄糖的摄取与肝糖原的合成，增加肝脂肪分解、促进游离脂肪酸合成；它可以增加心输出量，降低高血压并保护心肌；它可以保护、营养神经，增强认知功能，减少神经源性休克及抑郁症的发生。研究显示，II 型糖尿病患者普遍存在 GLP-1 分泌水平明显下降的情况，加上 GLP-1 的特殊血糖控制机制，使得 GLP-1 用于控制 II 型糖尿病患者血糖成为一条新的思路。但如何解决 GLP-1 快速降解、延长其半衰期成了摆在科学家面前的最大难题。当然，思路也分为两条，一是研制 DDP-4 抑制剂，另一种则是开发半衰期较长的 GLP-1 类似物以延长其生物学效应。DPP-4 抑制剂的第一代产品西他列汀于 2006 年获批上市。而通过寻找 GLP-1 的动物源性类似物，研究人员找到了蜥蜴毒素中的 GLP-1 类似物，艾塞那肽应运而生。但由于非同源问题，人体会对其产生特异抗体，因此研究人员开始寻找改造人源 GLP-1 的最佳方案。在对 GLP-1 氨基酸进行编辑的过程中研究人员发现，若将第 8 位丙氨酸（Ala8）替换为 α-氨基异丁酸，不仅可以保持 GLP-1 的受体亲和力，而且可以抵抗 DPP-4 的酶解作用。另外，研究人员通过对脂肪酸侧链的进一步修饰，完善其氨基酸侧链的结构、长度，并改进与 GLP-1 的脂肪酸侧链接头，增强了 GLP-1 与白蛋白的可逆结合，从而延缓了其在肾脏的清除。通过不懈努力，索马鲁肽的半衰期达到了 165 小时之久，并在 2017 年获批上市，成为每周注射一次的 GLP-1 制剂。而因其良好的控糖效果，相对方便的控糖方式（一周注射一次，依从性相对较好），比胰岛素更大的安全窗，以及其在心血管、神经等系统所发挥的诸多益处，使得索马鲁肽广受欢迎。2017 年美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）共识声明中将 GLP-1 受体激动剂列为一线治疗选择之一。 2017 年《中国 2 型糖尿病防治指南》中也将 GLP-1 受体激动剂列入二联降糖治疗选择之一，并于 2018 年由国内临床专家共同制定了《GLP-1 受体激动剂临床应用专家指导意见》。 由于携带方便、使用便捷等原因，口服药物一直受到广大患者的「青睐」。但由于索马鲁肽为多肽类药物，想要实现口服、肠道吸收就必须面临肠道中多种肽酶降解的挑战。研究人员通过将索马鲁肽与小分子吸收增强剂 SNAC 结合形成口服配方，与 SNAC 的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且 SNAC 的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的 pH 环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。通过 10 项 PIONEER 临床试验，研究 9543 名 II 型糖尿病成人患者后，研究人员发现口服索马鲁肽在降低糖化血红蛋白、减轻体重等方面表现出众。我们相信，口服索马鲁肽的上市必将给II型糖尿病患者带来益处，也相信会出现更多、更便捷、更长效、更廉价、更安全的药物被研发出来用于治疗糖尿病。参考文献： 1.https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes2. MeierJJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetesmellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012,8(12):728-742.3. DilipSharma, Suril Verma, Shivani Vaidya, et al. Recent updates on GLP-1 agonists:Current advancements & challenges. Biomed Pharmacother. 2018,108:952-962.4. 中国内分泌相关专家小组（统称）.GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志.2018,26(5):353-361.5. Andersen et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nature Reviews Endocrinology.2018
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