糖尿病是一种以长期高血糖为特征的代谢紊乱疾病,是全球最常见的慢性病之一。国际糖尿病联盟2019年发布的全球糖尿病数据显示[1],全球共计有约7亿成人糖尿病患者(20-79岁),每11个成人就有1人患有糖尿病(4.63亿),成人糖尿病患者最多的国家依次是中国、印度和美国,其中中国成人糖尿病人数高达1.16亿。 胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide 1,GLP-1),是由三十个氨基酸组成,由人胰高血糖素基因编码,肠道L细胞分泌的一种肽类激素。当GLP-1与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合后,β细胞质内的钙离子浓度升高,增强胞内胰岛素贮藏颗粒的胞吐作用,促进胰岛素释放。GLP-1还可以刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制β细胞凋亡。然而,不是生物体内所有形式的GLP-1都具有降糖作用,体内有生物活性的GLP-1有两种形式,即图2中的GLP1 7-37和7-36。GLP-1会迅速被细胞表面的DPP-4蛋白酶水解,从而失去降糖活性,因而不具备稳定性。因此,针对GLP-1受体的降糖药物不仅需要与GLP-1具有相同或者类似的生物活性,且应不易被DPP-4蛋白酶水解,即GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA)。 图1: GLP-1的不同结构形式[2] 作为诺和诺德的第二款GLP-1RA药物,索马鲁肽的研发策略借鉴了公司第一款GLP-1RA药物利拉鲁肽,在内源GLP-1的序列结构上进行改变,并通过在肽链骨架上修饰脂肪酸侧链与人白蛋白结合来延长血浆半衰期[3]。 图2:索马鲁肽药物分子结构示意图(皮下给药制剂)[4] 索马鲁肽从皮下注射制剂到口服制剂,远比想象中困难。胃肠道中丰富的蛋白酶,会迅速水解多肽,且多肽药物分子量大,渗透性低,吸收困难,因此口服给药难度极大,此前已上市的GLP-1RA药物用药方式多数为皮下注射。但是从方便病人服药的角度来说,口服给药是一种相当理想的递送方法。通常口服药物为小分子,需要具有一定的疏水性。对于GLP-1RA来说,一种方法是开发激活GLP-1受体的小分子激动剂,但小分子激动剂的效力不足、与GLP-1R结合缺乏特异性以及半衰期不理想。另一种策略是使用吸收增强剂。由Emisphere公司开发的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐(SNAC)是一种公认安全的小分子吸收促进剂(图4),可以协助口服递送药物。SNAC在药学领域并不活跃,主要用做食品补充剂、维生素和膳食成分。SNAC已经之前也用于和肝素、伊班膦酸盐和维生素B12共同配制以增加药物的吸收[6-8]。 索马鲁肽作的口服制剂就是和SNAC一起构成的配方。肽类药物主要在肠道中被吸收而口服索马鲁肽改变了肽的吸收部位,使其在胃部被吸收,而不是在肠道中。在吸收的过程中,SNAC在胃部的溶解能够局部升高胃的pH值,进而提高索马鲁肽的溶解度,且将胃中酸性环境改变为中性环境,使肽酶失活,避免索马鲁肽被胃中的肽酶降解。实验表明,SNAC的亲脂性使其能够嵌入到细胞膜上,帮助索马鲁肽被细胞快速吸收。索马鲁肽在胃中的溶解如图5所示[9]。 图4:索马鲁肽在胃中溶解示意图 通过比较正常犬和幽门结扎犬口服索马鲁肽片剂后药时曲线如图6,幽门结扎后对索马鲁肽的吸收并没有显著的影响[9]。为了进一步证实索马鲁肽在胃部吸收,研究人员将犬脾静脉底端和右侧胃网膜静脉结扎,此时脾静脉血全部来自于胃部,而门静脉血主要来自于小肠。口服索马鲁肽后分别采集脾静脉血和肝门静脉血。结果所示,脾静脉中索马鲁肽的浓度远高于肝门静脉,说明索马鲁肽最初的摄取是发生在胃部,而不是小肠。 图5:正常犬和幽门结扎犬口服索马鲁肽片剂后的浓度曲线 索马鲁肽主要通过DPP-4蛋白及中性肽链内切酶的水解和脂肪酸二酸侧链的氧化进行代谢,代谢产物通常通过粪便及尿液排出[10]。鉴于糖尿病病人常常需要联合用药,临床上也考察了索马鲁肽对包括华法林和二甲双胍等在内的多种常用药暴露量的影响,并未观察到索马鲁肽与之产生药物-药物相互作用[11,12]。 图6:口服索马鲁肽与皮下注射索马鲁肽的药代动力学参数 索马鲁肽的各项指标基本都优于或持平于其他GLP-1RA药物,但其最亮眼的优势还是在于给药方式除了皮下注射以外还可以口服。值得一提的是,除了二型糖尿病,多项研究表明,索马鲁肽在减肥、降低Ⅱ型糖尿病患者重大心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)风险、治疗非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NASH)以及肾功能受益等方面也有积极影响。 参考文献: [1] 9th ed.Brussels: International DiabetesFederation, (2019). [2] Cantini G, Mannucci E, Luconi M. Trends inEndocrinology & Metabolism, 2016, 27(6): 427-438. [3] Knudsen L B, Lau J. Frontiers in endocrinology, 2019, 10:155. [4] Kalra S,Sahay R. Diabetes Therapy, 2020: 1-18. [5] Lau J,Bloch P, Schäffer L, et al. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(18):7370-7380. [6] Pineo G, Hull R, Marder V.Best Practice & Research Clinical Haematology, 2004, 17(1): 153-160. [7] Bittner B, McIntyre C,Tian H, et al. Die Pharmazie-An International Journal of PharmaceuticalSciences, 2012, 67(3): 233-241. [8] Castelli M C, Wong D F,Friedman K, et al. Clinical therapeutics, 2011, 33(7): 934-945. [9] Buckley S T, Bækdal T A,Vegge A, et al. Science translational medicine, 2018, 10(467). [10] Bækdal T A, Thomsen M,Kupčová V, et al. The Journal of Clinical Pharmacology, 2018, 58(10):1314-1323. [11] PratleyR E, Aroda V R, Lingvay I, et al. The lancet Diabetes & endocrinology,2018, 6(4): 275-286. [12] Gomez-PeraltaF, Abreu C. Drug design, development and therapy, 2019, 13: 731. 作者:陈烁吉,王宇,熊颖,李成园,潘岩,侯丽娟,金晶 编辑:方健,钱卉娟 设计:倪德伟 药明康德DMPK 依托在中国(上海、苏州和南京)和美国(新泽西)的研发中心,提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务,助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队,服务千余家全球客户,具有超过十年的新药申报经验,已成功支持超过500个新药临床研究申请(IND)。 |
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