首个口服GLP-1RA将问世，口服胰岛素还会远吗？| JAMA

肥肥8leghj2ghl 2019-04-19

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PIONEER 3研究显示，较大剂量的口服GLP-1RA降糖效果佳，且能带来心血管获益。但胃肠道不良反应和高昂的价格却让人对该类药物望而却步……

编译 | 鲸鱼

来源 | 医学界内分泌频道

本文提要

研究速递：口服GLP-1RA试验发布！
结果分析：GLP-1RA口服成为可能？
专家评论：GLP-1RA的未来在何方？

研究

口服GLP-1RA试验发布！

治疗2型糖尿病最关键目标之一就是降低并控制血糖，然而目前许多患者仅使用二甲双胍并不足以将糖化血红蛋白（HbA_1c）控制在7.0%以下，需要叠加使用更多的二线药物。

在选择二线药物时需要考虑的因素很多，包括心血管疾病、肾脏疾病、对于体重的影响、低血糖的风险、患者偏好以及治疗成本等。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）均是基于肠促胰岛素相关通路治疗2型糖尿病的药物。两者相比，DPP-4i能够有效地降低血糖且不会引起体重增加，而GLP-1RA在降糖、减重的同时还能带来心血管获益。然而，由于传统的GLP-1RA需要注射且价格偏贵，出于服用方便和经济性的考虑，临床上DPP-4i的应用更为广泛。

为了让GLP-1RA的使用更便利，近来某国际胰岛素生产巨头公司开发出了配合有吸收促进剂的索马鲁肽（semaglutide）——GLP-1RA口服剂型。

之前的研究显示：
口服索马鲁肽与安慰剂相比具有降低血糖和减轻体重的效果，而最近的研究则比较了口服索马鲁肽与口服西格列汀（sitagliptin）用于接受二甲双胍 ± 磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者中的治疗效果、长期安全性与耐受性。

研究在ENDO 2019会议上披露并发表在了JAMA上，同时糖尿病防治领域国际知名专家Irl B. Hirsch教授还专门为此发表了评论文章^[1-4]。

图 1 .1 研究发表于JAMA

结果

GLP-1RA口服成为可能？

这项多中心随机双盲双安慰剂平行3a期临床试验共涉及14个国家的206个中心，筛选了2463名接受二甲双胍 ± 磺脲类药物治疗、HbA_1c在7.0%-10.5%之间的的2型糖尿病患者，最终纳入并分析了1863名患者。

在这些患者中，男性为984名，女性为879名，中位年龄为58岁，平均HbA_1c为8.3%，平均糖尿病病程8.6年，平均空腹血糖9.49 mmol/L。所有患者均接受二甲双胍治疗，约一半的患者还使用了磺脲类药物。

图 2.1 一图了解研究概况

研究起自2016年2月止于2018年3月，参与者接受了历时78周的干预。这些患者被分为4组，其中三组分别口服3 mg/d、7 mg/d或14 mg/d的索马鲁肽，另一组对照服用100 mg/d的西格列汀。其中，服用索马鲁肽患者的起始剂量为3 mg/d，每4周增加一次剂量（首先提升至7 mg/d，随后提升至14 mg/d，直至目标剂量为止）。

图 2.2 临床试验过程

在研究过程中，患者可能会继续被随机分配药物，也有可能为了缓解持续性或无法控制的高血糖添加/转变使用其他降糖药。研究使用“疗法策略”（treatment policy）的统计方法来分析所有患者的数据，不论这些患者是继续使用随机到的药物，还是添加/转变使用其他降糖药。这一分析将比较索马鲁肽 ± 其他降糖药和西格列汀 ± 其他降糖药的结局。此外，研究也使用了“受试制剂”（trial product）统计方法来分析，在这一分析中所有发生添加/转变使用其他降糖药事件后的数据将会被舍弃，仅比较索马鲁肽和西格列汀的结局。

图 2.3 血糖控制相关终点

主要终点：

研究的主要终点是26周时HbA_1c水平与基线水平的平均变化。“疗法策略”统计的结果显示，不同剂量的索马鲁肽在26周时能使患者的HbA_1c分别降低0.6%、1.0%和1.3%，而100 mg/d的西格列汀则能使患者的HbA_1c降低0.8%。
比较两者的疗效显示，26周时7 mg/d和14 mg/d的索马鲁肽降低HbA_1c的效果优于100 mg/d的西格列汀，差异分别为0.3%（95%CI 0.1%-0.4%; p < 0.001）和0.5%（95%CI 0.4%-0.6%; p < 0.001），但无法证明3 mg/d的索马鲁肽不劣于100 mg/d的西格列汀。
“受试制剂”统计的结果与之类似。78周时的结果显示14 mg/d的索马鲁肽降低HbA_1c的效果更显著，但3 mg/d和7 mg/d的索马鲁肽与西格列汀没有明显差异。

图 2.4 体重变化相关终点

次要终点

研究重要的次要终点是26周时体重与基线水平的平均变化。“疗法策略”统计的结果显示，不同剂量的索马鲁肽在26周时能使患者的体重分别降低1.2 kg、2.2 kg和3.1 kg，而100 mg/d的西格列汀则能使患者的体重降低0.6 kg。
比较两者的疗效显示，26周时所有剂量索马鲁肽降低患者体重的效果与100 mg/d的西格列汀有差异，差异分别为0.6 kg（95%CI 0.1-1.1; p = 0.02）、1.6 kg（95%CI 1.1-2.0; p < 0.001）和2.5 kg（95%CI 02.0-3.0; p < 0.001）。
分析显示，7 mg/d和14 mg/d的索马鲁肽降低体重的效果优于西格列汀，但无法证明3 mg/d的索马鲁肽不劣于100 mg/d的西格列汀。“受试制剂”统计的结果再次与之类似。78周时的结果继续显示，所有剂量的索马鲁肽减轻患者体重的效果与西格列汀有差异。

图 2.5 研究相关不良反应

四种不同的干预所导致的不良反应的发生风险相近。口服索马鲁肽的患者中最常见的不良反应是轻中度的恶心，发生率为7.5%-15.7%，其次依然是呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。DPP-4i引起的胃肠道不良反应少于GLP-1RA。

严重的不良反应在不同剂量的索马鲁肽或西格列汀组中的发生率分别为13.7%、10.1%、9.5%和12.4%；由于不良反应时试验提前终止的比例为5.6%、5.8%、11.6%和5.2%，服用14 mg/d的索马鲁肽患者的停药率是西格列汀的两倍。不过，口服索马鲁肽的安全性和耐受性与其他GLP-1RA一致。

研究指出

在使用二甲双胍 ± 磺脲类药物治疗且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，7 mg/d或14 mg/d的口服索马鲁肽在26周内降低HbA_1c的效果较100 mg/d的西格列汀更为显著。

然而，3 mg/d的口服索马鲁肽并没有带来显著的获益，同时还需要在真实的临床环境中评估这一结果。

评论

GLP-1RA的未来在何方？

在与研究一同刊发的评论文章中^[3]，来自西雅图华盛顿大学医学院的糖尿病专家Irl B. Hirsch教授分别从给药方式、心血管获益、胃肠道不良反应和治疗成本几个方展望了GLP-1RA应用的未来，他认为：

图 3.1 评论文章作者Irl B. Hirsch教授

● “自从2005年美国和欧洲批准第一种GLP-1RA艾塞那肽（exenatide）以来，这类具有降糖和减重双重效果的药物为糖尿病的治疗带来了新的手段。药代动力学性质上的不同，这类药物需要每天或每周皮下注射，与口服给药相比这种方式使人们并不会优先选择这类药物。”

● “SUSTAIN-6试验^[5]和LEADER试验^[6]结果显示，GLP-1RA这类药物可能给患者带来心血管获益。由于心血管疾病是糖尿病患者死亡最主要原因，这让人们又有理由去使用GLP-1RA这类药物。”

● “在PIONEER 3试验中，14 mg/d的索马鲁肽与较高的胃肠道不良反应发生率有关，说明这一药物在使用中仍然难以取得有效性和耐受性之间的平衡。虽然随着使用时间的延长，胃肠道不良反应会逐渐消失，在用药的过程中也可能通过缓慢加量的方式缓解胃肠道不良反应，但这仍然是限制GLP-1RA使用的一大因素。”

● “更重要的是用药成本。这一向是包括GLP-1RA在内的所有2型糖尿病新型抗糖药物推广的主要障碍。口服的降糖药，如二甲双胍、磺脲类药物和吡格列酮通常更为廉价，西格列汀可能很快加入这些药物的行列。以史为鉴，除非药物价格大幅降低，否则许多本可以从这一新药中获得心血管保护的患者很可能由于经济负担而止步。”

最后，Hirsch教授还指出：
“以索马鲁肽为代表的GLP-1RA类药物的成功还将为口服胰岛素的开发带来重要的启示^[^7]。此前，研发者们已经尝试了包括酶抑制剂、吸收促进剂、化学修饰以及粘膜粘附聚合物等多种手段开发口服胰岛素^[8]。索马鲁肽的成功将为口服胰岛素的开发^[9]带来新的希望。”

参考文献：

[1]Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Clinical Impact of Oral Semaglutide Compared with Sitagliptin in T2D on Metformin ± Sulfonylurea: The Pioneer 3 Trial. ENDO 2019. Presented March 23, 2019. SAT-139. Avaliable at: https://www./pp8/#!/5752/presentation/18414 Last assessed on 2019-04-08.

[2]Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2942.

[3]Hirsch IB. The Future of the GLP-1 Receptor Agonists. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2941.

[4]Tucker ME. PIONEER-3: Oral Semaglutide Shows Benefit in Type 2 Diabetes. Medscape. March 27, 2019. Avaliable at: https://www./viewarticle/910986 Last assessed on 2019-04-08.

[5]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141,

[6]Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

[7]Buckley ST, Bækdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018 Nov 14;10(467). pii: eaar7047. doi: 10.1126/scitranslmed.aar7047.

[8]Wong CY, Martinez J, Dass CR. Oral delivery of insulin for treatment of diabetes: status quo, challenges and opportunities. J Pharm Pharmacol. 2016 Sep;68(9):1093-108. doi: 10.1111/jphp.12607.

[9]Halberg IB, Lyby K, Wassermann K, et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar;7(3):179-188. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30372-3.

责任编辑：陈艺丹