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过去15年里，GLP-1RA对2型糖尿病患者的治疗产生了深远的影响。由于GLP-1RA与胰岛素相比，具有更大的安全性窗口，因此让口服GLP-1RA成为可能。 口服药物从便捷角度上讲，是患者更为倾向使用的用药方式。但是，通常口服药物为小分子，而且需要具备一定的疏水性。对于GLP-1RA来说，一种方法是开发激活GLP-1受体的小分子激动剂。例如，礼来（Lilly）公司去年与罗氏旗下的Chugai Pharmaceutical公司达成协议，开发GLP-1受体非肽类激动剂OWL833。 而另一种策略是使用吸收增强剂（absorption enhancer）。诺和诺德过去10年里一直在这个方向上摸索。口服索马鲁肽是将索马鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起构成的口服配方。通常，小分子药物的吸收主要在肠道进行。然而，多肽类药物在肠道吸收将面临很大的挑战，因为肠道中存在的多种肽酶会将多肽在被吸收之前就降解掉。 口服索马鲁肽的独特之处在于，SNAC与索马鲁肽的结合能够让索马鲁肽在胃部被吸收。同时SNAC在胃部的溶解能够在局部提高环境的pH值，这不但能够提高索马鲁肽的溶解度，而且防止索马鲁肽被胃中的肽酶降解，因为在胃中的肽酶需要酸性环境才能够起作用，在中性pH环境下几乎没有活性。 口服索马鲁肽在胃部被吸收（图片来源：参考资料[3]） 实验表明，SNAC由于它的亲脂性，能够嵌入到细胞膜上，帮助索马鲁肽和SNAC被细胞快速吸收。这一配方让索马鲁肽达到足够的口服生物利用度。虽然是口服剂型，口服索马鲁肽在控制血糖和降低患者体重方面的表现也不逊于注射剂型的索马鲁肽。FDA的批准是基于口服索马鲁肽在多项PIONEER临床试验中表现出的疗效和安全性。这些临床试验总共包括9543名2型糖尿病成人患者。在PIONEER临床试验中，口服索马鲁肽与对照组相比，更好地降低患者的糖化血红蛋白水平（HbA1c）和体重，对照组包括西他列汀、利拉鲁肽、恩格列净和安慰剂。 口服索马鲁肽在降低糖化血红蛋白水平和体重方面表现优异（图片来源：参考资料[5]） 结语 从第一款GLP-1RA药物获得FDA批准到今天口服索马鲁肽获批，GLP-1RA已经经过了数次迭代，随着药物研发的不断进步，为2型糖尿病患者带来了更有效、更便捷的治疗手段。2型糖尿病仍然是威胁全球人口健康的重大挑战，我们期待医药生态圈成员的共同努力，能够为广大患者带来更多更好的疗法。 |
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