阿尔兹海默病为什么那么难治？

September 21,2019

9月21日是“世界老年性痴呆宣传日”，也有人将其简称为“世界老年痴呆日”，在这一天，全世界60多个国家和地区都将组织一系列活动。

1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨海默病。

“世界老年痴呆日”是国际老年痴呆协会1994年在英国爱丁堡第十次会议上确定的。老年性痴呆，多发生于中年或老年的早期，症状是短期记忆丧失,认识能力退化，逐渐变得呆傻，甚至生活完全不能自理。

引起老年痴呆症的最常见原因是阿尔兹海默病，占到老年痴呆患者半数以上。

阿尔兹海默病是一种常见的老年病，全球患者的总人数接近4000万。但这种病迄今为止无药可医，市面上虽然有几种药号称能治这种病，但它们都是些预防性药物，仅能减轻部分症状，或者稍许延缓疾病的进程，无法根治。不像癌症，虽然也曾经是一种不治之症，但目前已经有很多抗癌药物的疗效相当不错，基本治愈的案例已经非常多了。

正是在这一背景下，当美国《华盛顿邮报》于2019年5月刊登了一篇调查报道，称国际制药业巨头辉瑞公司故意放弃了一种具备抗阿潜力的“神药”时，立刻在国际上引起了轩然大波。该文称这种“神药”能够把阿尔兹海默病的发病率降低64%，但因为它的专利快到期了，即使研制成功也挣不到什么钱，所以辉瑞公司故意隐瞒了这种药的疗效，将其束之高阁。

事实果真如此吗？答案并不是那么简单。

原来，这种药的中文药品名称为依那西普（Etanercept），商品名叫做恩利（Enbrel），是辉瑞公司旗下的一款用于治疗风湿性关节炎的明星药物，专利确实快到期了。2015年，辉瑞公司的几名研究人员在分析医疗保险公司提供的一份报告时发现，使用依那西普的关节炎患者当中，得阿尔兹海默病的几率要比不使用依那西普的对照组低64%，看上去效果相当显著。

但是，辉瑞并没有公开发表这一数据，也没有继续研究下去，这才遭到《华盛顿邮报》的指责。那篇报道见报后，辉瑞第一时间做了回应，称当时辉瑞公司高层仔细研究了来自保险公司的数据，认为那个数据的显著性并不突出，药效机理也不甚明确，再加上这种药无法通过血脑屏障的阻拦，进不了脑组织，因此也就很难影响到大脑细胞，研发难度太大，成功的概率很低，不值得继续在它上面花钱了。

换句话说，辉瑞认为当初他们放弃这个“神药”的原因纯粹是基于科学，与专利到期与否无关。

熟悉欧美药物专利机制的人都知道，辉瑞关于专利的解释是有道理的。欧美新药的专利保护期是20年，扣除新药研发所需要的时间，实际能够赚钱的时间通常不到10年。为了多赚点钱，专利到期后制药厂经常会在药物原有的分子结构基础上稍加变化，然后申请新专利，再多保护一段时间。这种做法早就成了行业惯例，成功概率很高。如果是像依那西普这样的情况，连适应证都变了，那么重新申请新的专利保护应该是一件很容易的事情。

那么，辉瑞关于该药作用机理的怀疑有道理么？答案是不确定。依那西普其实就是一种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，TNF是一种信号分子，当细胞在发现敌情时就会释放TNF，启动炎症反应，激活免疫系统杀死来犯之敌。但有时免疫系统会认错人，攻击自身器官和组织，风湿性关节炎就是这样一种自身免疫疾病。依那西普通过与TNF相结合，抑制了免疫系统的活性，从而减轻了关节炎的症状。

阿尔兹海默病是一种神经退行性疾病，此前一直被认为和淀粉样蛋白在脑部的异常堆积有关。但根据这一正统理论设计的新药无一例外全部以失败告终，逼得科学家们不得不开始重新考虑新的致病机理，慢性免疫炎症反应就是其中之一，所以依那西普确实是有潜力的。至于说到血脑屏障，这并不是一个难以克服的障碍。TNF能够改变另外一些体积更小的信号分子的活性，从而间接地影响颅内的炎症反应，因此辉瑞确实应该公开这组数据，起码可以给药物研发人员提供新的信息。

不过，如果我们再深入考察一下阿尔兹海默病的药物研发现状，不难发现辉瑞也有自己的苦衷。科学界很早就有人怀疑炎症反应是致病因素之一，论文检索可以发现很多关于这一理论的研究论文。事实上，此前早已有人发现依那西普有可能对预防疾病有帮助，即使辉瑞不公开数据，业内人士也早就知道了。相关研究也一直有人在做，可惜成功概率为零，无数人力物力全都打了水漂。

因此，这件事的核心问题就是：阿尔兹海默病为什么那么难治呢？除了致病机理至今尚不明确之外，最根本的原因就在于这种病是一种慢性病，任何临床试验都需要坚持好多年才能看到结果。再加上这种病目前没有合适的动物模型，所有临床试验最终都得在人类志愿者身上做，在目前这种新药研发体制下，这就意味着任何一次临床试验都要花费数千万美元的成本，即使像辉瑞这样的跨国药企也吃不消了。事实上，辉瑞早在2018年初就宣布彻底关闭了神经疾病的新药研发，不再在这一领域发力了，因为他们觉得这一领域“钱景”渺茫，实在是看不到希望。

这个案例告诉我们，很多时候，一种病之所以成为疑难杂症，并不光是因为这个病的机理有多复杂，而是因为这个病的某些特征导致其不适合进行人体试验，研究成本太高所致。

另一个类似的案例就是艾滋疫苗。这种疫苗的市场需求肯定是旺盛的，艾滋病的发病机理也早已明确，HIV病毒的特征更是很早就研究得一清二楚了。事实上，针对某种病毒的疫苗市面上已经有很多了，疫苗研发领域的科研人员可谓驾轻就熟，但艾滋疫苗研究了这么多年依然难产，原因就在于艾滋病属于不治之症，科学家不敢直接拿健康志愿者做实验，一旦失败谁也负不起责任，大家只能想尽各种办法绕过这一限制，这就极大地增加了研发难度，导致研发费用暴涨。

要想解决这类问题，必须从根本上改变现有的新药研发体制，比如改由政府出资，动用国家的力量集体攻关，光靠私人企业很可能是不行的。

来源/大众健康微信公众号