周俭教授：肝癌精准医学要满足四大临床需求 | CSCO 2019

肝癌5年生存率达64%，复旦大学附属中山医院是如何做到的？

第22 届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会于9月18日在厦门顺利召开，在NEJM专场中，来自复旦大学附属中山医院的周俭教授就精准医学如何在肝癌诊疗研究中应用为我们带来了精彩报告。

肝癌的早期诊断

周教授称，精准医学对临床的第一个需求便是要做到肝癌的早期诊断。根据复旦大学肝癌研究所的数据显示，1958-2015年小肝癌（7257例）术后5年生存率为71%，同期大肝癌（6823例）术后5年生存率仅为39%，早期诊断是影响患者长期生存的关键因素。复旦大学附属中山医院小肝癌患者的比例逐年上升，由60年代的不足5%上升到如今的接近50%， 正因如此，医院的肝癌5年生存率如今达到64%，处于世界领先水平。

 

基因和蛋白的改变要远远早于临床病理的改变。早在2011年，周教授团队已经联合多中心完成筛选并验证血浆中7个miRNA的大样本临床研究，并发表在JCO，其诊断效能优于传统肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）。随后又与医疗企业公司合作，完成自主知识产权miRNA肝癌诊断盒，并获得CFDA（现国家药品监督管理局，NMPA）注册证。目前国内已有十余家医院将该试剂盒用于肝癌的早期诊断。

提高肝癌切除率及疗效

除早期诊断外，精准医学第二个临床需求便是提高肝癌切除率及疗效。外科治疗是长期生存的主要途径，精准外科是提高手术疗效的关键。现代精准外科要求我们彻底清除肿瘤病灶、确保剩余肝脏功能代偿、最大限度控制创伤和出血。

 

术前肝功能的评估（Child-pugh分级、ICG15、Fiberscan检查、MELD评分、肝脏有效血流测定）以及余肝体积测定（无硬化肝脏SFLVR>25%，硬化肝脏>35%）是保证手术精准和安全性的重要方法。通过三维重建虚拟肝脏指导手术方案的制定，进一步提高手术安全性。术中荧光实时导航可以指导我们进行精准肝切除。

降低术后高复发转移率

精准医学第三个临床需求是降低术后高复发转移率。2006及2009年的两篇研究显示，干扰素可以延长肝癌患者的术后生存，对于miRNA-26a低表达的患者干扰素效果治疗更好。2014年至今正在进行的一项干扰素预防肝癌术后复发的个体化治疗方案目前已完成多中心的随机化入组。2018年一项由周教授团队完成的RCT研究显示，术后预防性介入抑制术后复发转移对于多发肿瘤、单发大于5cm以及微血管侵犯（MVI）阳性的病例是行之有效的，该结果发表在Clinical Cancer Research。

 

采用术前循环肿瘤细胞（CTC）可以指导术后预防性肝动脉化疗栓塞术（TACE）。肝癌术后TACE传统指征包括肿瘤>5cm且肿瘤结节数目>2个、有卫星病灶、手术标本包膜不完整或有癌栓存在者。13年中山团队发现术前CTC≥2，术后复发风险显著升高，而同时若切缘≤1cm则风险会更高。

提高抗癌药物疗效

精准医学第四个临床需求是提高抗肝癌药物的疗效。肝癌对现有的化疗药物不敏感，索拉非尼提高生存期不足三个月，晚期中位生存仅有6.5~10.7个月，瑞格非尼提高总生存2~3个月。因此如何寻找敏感人群是提高疗效的关键。个体化抗癌治疗是临床迫切需求，肿瘤精准医疗模式是针对肿瘤异质性筛选有效病人，靶向治疗个体化干预则可以减少副作用、增强疗效。

 

周教授同时也介绍了一个典型的基因检测个体化治疗的病例，一位男性患者，术前20cm巨大HCC，经ALPPS两步切除后行外显子测序，提示PTEN及β-catenin通路突变，予依维莫司+塞来昔布治疗，目前术后4年8个月处于无瘤生存中。

另外，循环肿瘤DNA（ctDNA）同样具有指导肝癌治疗方案、疗效监控的作用。通过人源肿瘤异种移植模型（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）可以筛选敏感药物，指导精准用药，实现个体化治疗，降低副作用，减少患者经济负担。中山肝癌研究所已成功建立肝癌人源衍生类器官（Patient-derived Organoid，PDO）模型，可以更加快速进行药物敏感性筛选。

肝癌精准医学的未来方向

周教授总结精准医学未来方向包括：寻找预测靶向药物药敏的各类标志物，多组学肝癌分子分型与各种治疗的关系，基因测序、ctDNA、PDX/PDO模型指导靶向用药，联合/序贯用药（多靶点抑制剂）+动态监控（液体活检）。

最后周教授强调，精准外科是长期生存基础，同时要结合个体化多学科综合治疗。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：医学界CSCO报道组（粗人）