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Th17细胞是T细胞的一个独特的谱系。这些T细胞表达IL-17A和谱系决定转录因子RORγt。Th17细胞在宿主防御病原体中具有重要的生理作用。这些促炎T细胞也是自身免疫的关键因素，在类风湿关节炎或银屑病等几种疾病中也显示了致病作用。近年来，有证据表明Th17细胞可能在抗中性粒细胞-细胞质抗体-(ANCA)-血管炎和系统性红斑狼疮中引起肾脏炎症和自身免疫病。 本次主要集中阐述Th17分泌IL17细胞因子作用与肾脏细胞，所引起的肾脏炎症和自身免疫反应，及其未来治疗方面的价值。 IL-17对肾实质细胞的影响 IL-17可上调各类肾脏实体细胞促炎症因子表达 已经证明，肾实质细胞对IL-17有不同的反应，甚至可能导致直接肾损伤。人近端肾小管细胞(hPTEC)在培养过程中可被IL-17A激活，并释放出大量的IL-6和IL-8。在IL-17存在下，培养物也能诱导hPTEC产生G-CSF和GM-CSF.培养的肾小球足细胞（hPOD）在受到IL-17攻毒后，IL-6，MCP-1，RANTES的表达显著上调。类似的观察用于肾小球系膜细胞和内皮细胞。此外，人内皮细胞对IL-17的反应还表现为VCAM和E-选择素等粘附分子的上调。因此，肾实质细胞通过增加白细胞趋化因子的表达，促进细胞的迁移来促进IL-17A介导的炎症反应。IL-17A暴露还可上调人肾小管上皮细胞(TEC)和hPOD的CD40表达，从而促进与T细胞的相互作用。CD 40与其同源配体的连接诱导两种肾细胞MCP-1和RANTES的合成。 然而，作为对IL-17的反应，肾脏的结构完整性也可能受到直接影响。有研究显示经IL-17处理后，肾小管上皮细胞有破坏细胞连接完整性和Ecadherin表达丧失的迹象。一些研究显示肾纤维化可能是由IL-17驱动的炎症过程促进的.Kuo等人证明IL-17能促进培养的hPOD产生转化生长因子-β1。 IL-17可以诱导hPTEC产生细胞外基质蛋白和aSMA。有趣的是，补体因子和糖基化终产物可以触发TEC和POD分泌IL-17。近年来，在肾毒性肾炎动物模型和小鼠狼疮模型中，白细胞介素-17C由肾脏常驻细胞表达。这种细胞因子似乎特别吸引Th17细胞到炎症部位。因此，IL-17对肾实质细胞具有促进白细胞迁移、促进T细胞相互作用和影响肾完整性的直接作用。这些作用是固有的病理生理学级联在肾脏自身免疫反应。 Th17细胞在新月体肾炎中的作用：来自动物模型的证据 在类似新月体肾炎的小鼠模型中进行了大量的研究，揭示了Th17介导免疫的意义。Gan等人小鼠MPO免疫后加入抗肾小球基底膜(Gbm)球蛋白诱导新月体肾炎，IL-17A基因敲除小鼠几乎不存在新月体，肾白细胞浸润较野生型明显减少。虽然在敲除小鼠中不能检测到针对MPO的细胞免疫反应，但也存在针对MPO的抗体。这项研究证明月牙的形成至少在这个模型中是依赖于Th17的。在类似的小鼠模型中，应用羊抗GBM球蛋白的肾病剂量，对野生型小鼠、IL-17 KO小鼠、IL 23(P19)KO小鼠和IL 12(P35)KO小鼠进行肾小球肾炎模型的诱导。根据gan等人的研究，IL-17 ko小鼠在疾病早期第6天受到保护，但在疾病诱导后第20天后最终发展为严重的新月体肾炎。对缺乏Th17分化因子IL23(P19)的小鼠也是如此。缺乏Th1-促进因子IL-12的小鼠患上较轻的肾小球肾炎。因此，Th17细胞在新月体肾炎的发病过程中可能具有时间依赖性的双重作用。早期Th17反应可诱导肾小球肾炎，而晚期Th17反应可抑制Th1介导的免疫减轻肾损伤。 在后来的一项研究中，这个时间过程被证实，Th17和Th1在肾脏中的募集是基于IL-17/IFNγ调节的肾实质细胞CCL20和CXCL9的差异表达。最近，Krebs等人。在小鼠肾毒性肾炎模型中可追踪肾Th17细胞的来源，提示Th17细胞的分化和存活可能与肠道微生物有关。有趣的是，口服万古霉素治疗肾损害较轻，肾Th17浸润较轻。 Th17细胞在狼疮性肾炎中的作用 系统性红斑狼疮是一种影响皮肤、关节、中枢神经系统和肾脏等多种器官的自身免疫性疾病。肾脏受累是一种常见且严重的表现。这种临床异质性疾病的确切发病机制，特别是狼疮性肾炎的发展，至今仍不完全清楚。抗原抗体复合物的沉积历来被认为是引发肾脏炎症的原因之一。 在系统性红斑狼疮中，有几种附加免疫系统的细胞亚群被确认为调节失调或改变。B、T细胞反应异常与狼疮性肾炎(LN)的发病机制有关.B细胞作为自身抗体产生的来源，促进了免疫复合物在肾脏中的沉积。最近，有调节功能的B细胞被发现。调节能力受损可能导致B细胞过度活动，导致自身抗体的形成和免疫复合物介导的终末器官损伤。小鼠和人类狼疮的研究表明，自身抗体的形成是一个T细胞依赖的过程.由共刺激促进的T细胞B细胞相互作用似乎是至关重要的。 在过去的十年里，我们对B细胞和T细胞免疫学的理解，是通过越来越多的证据和发现新的不同的B和T细胞群体来提高的。最近的研究发现T细胞是LN发展的关键亚群.T细胞是适应性免疫系统的中央调节因子。他们传统上被分化为调节性T细胞(Tregs)和具有效应功能的T细胞(也称为效应T细胞(Teff)。健康T细胞稳态的破坏被认为是自身免疫性疾病发展的主要原因之一。 据推测，Th17-细胞在自身免疫的启动和发展中起着重要的作用。一些人和小鼠的研究支持效应T细胞，包括Th17-细胞在SLE的发病机制中的重要作用。在SLE患者血清中，活动性狼疮性肾炎患者血清中IL-17水平高于检测限值的频率高于健康对照组。在活动性狼疮性肾炎患者中，没有发现与活动性或慢性化评分有任何相关性，也没有发现RPS/RPS标准等级。然而，这项研究证实了Wong等人先前的一项研究的结果。发现SLE患者血浆中IL-17浓度升高。作者还发现IL-17血浆浓度与SLEDAI评估的疾病活动呈正相关。 除检测外周血白细胞介素-17(IL-17)外，还研究了外周血淋巴细胞体外刺激后具分泌白细胞介素-17(IL-17)的能力。在IL-6存在下，转化生长因子β和IL-23，促使T辅助细胞分化为Th17细胞.佛波醇肉豆蔻酸酯(PMA)和离子霉素刺激活动期SLE患者CD3、CD8-T细胞分泌更多IL-17A，与非活动组和健康对照组相比有显着性差异。肾损害患者循环Th17细胞比例无明显差异。然而，作者可以证明Th17细胞与血管炎有关，而血管炎是由SLE患者皮肤病变中浸润的IL-17淋巴细胞支持的，其他团队也报告了类似的结果。 新的Ⅰ类细胞因子IL-21是γ-链受体家族中的一员.IL-21的产生主要局限于CD4 T细胞、Th17-和T-滤泡辅助细胞(TFH).转录因子RORγt和B细胞淋巴瘤-6(BCL6)在T细胞中的高表达分别被认为是Th17-和TFH-细胞系的特异性表达。有趣的是，TCRαβCD4-CD8-T细胞也被报道在体内外刺激后产生明显的IL-17和IL-21水平。此外，Crispin等人。进一步描述了这种双阴性T细胞(TCRαβ+CD4-CD8-)在系统性红斑狼疮患者中的扩展.经平板结合抗CD3刺激后，这些DN T细胞中有很大一部分分泌IL-17。在SLES患者中，我们发现IL-21CD4-T细胞的百分率与IL-17CD4-T细胞的百分比有很强的正相关关系。这些数据可能表明IL-21促进人SLE患者单纯T细胞向Th17-细胞的分化。因此，IL-21和TGF-β通过诱导RORγt和IL-23R的表达，被认为是T细胞向Th17分化的有力促进剂。 T细胞迁移到肾脏作为靶器官已经被认为是导致和延续肾脏炎症的原因。早期证据来源于CD8和CD4单个核炎症细胞浸润肾间质的病理组织学表现。最近的研究表明，在活动性狼疮性肾炎期间浸润肾脏的CD8和CD4-T细胞可在这些患者的尿液中检测到。因此，尿T细胞可能提供一种非侵入性的工具来评估肾活动，特别是在肾复发患者中，而传统的指标如蛋白尿往往难以解释。到目前为止，T细胞迁移的机制尚未被阐明。在活化的T细胞上表达的共刺激分子可能参与了T细胞向炎症组织的转运。肾小球CD134L(OX40L)主要沿肾小球毛细血管壁表达，与我们观察LN患者T细胞CD134表达增加相补充。CD134(OX 40)在LN患者外周血Th17细胞上表达上调，结合我们在血管周围浸润中CD134T细胞的组织病理学观察，提示CD 134(OX 40)-CD134L(OX40L)轴对Th17向肾的募集起着重要作用。然而，不仅有共刺激分子，而且还有趋化因子受体被认为是T细胞迁移的关键受体。小鼠和人类的研究表明，趋化因子受体CXCR3主要表达Th1，但Th17-细胞也高表达。MRL/LPR小鼠肾组织病理学染色和人肾活检均显示炎症浸润内存在CXCR 3 T细胞。Poissonier等人的一项杰出研究。提示CD 95-CD95L相互作用可诱导狼疮易感性小鼠炎症器官内钙离子反应介导Ca2+−依赖性内皮细胞的迁移。综上所述，有越来越多的证据表明，向IL-17倾斜的T细胞平衡可能与LN的发生有关。Th17细胞的组织损伤可能是由直接识别抗原特异性靶点引起的，也可能是由于其他细胞亚群(如中性粒细胞和巨噬细胞)进入微环境所致。通过不同受体轴的局部细胞-细胞相互作用明显地协调Th17的募集和迁移。 ANCA相关性血管炎中Th17细胞 ANCA相关血管炎(AAV)是一种坏死性血管炎，取决于血管炎的类型，也取决于自身免疫起源的肉芽肿-小血管炎。该小血管血管炎的特征在于：存在针对中性粒细胞衍生的抗原的自身抗体。抗中性粒细胞-细胞质抗体通常具有特异性对于蛋白酶-3(PR3)或髓过氧化物酶(MPO)。 AAV由三种不同的疾病组成：嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(EGPA)、肉芽肿合并多血管炎(GPA)和显微镜下多发性血管炎(MPA)。 这些疾病的临床表现，器官受累和自身抗体模式不同。然而，最近的研究表明，AAV应按ANCA的类型(PR3-AAV或MPO-AAV)进行分层。这也得到了结果数据的支持，表明PR3-AAV的复发倾向大于MPO-AAV。这三种疾病都与全身血管炎和免疫新月体、坏死性肾小球肾炎有关。许多GPA/EGPA患者也表现为气道坏死性肉芽肿性炎症。病变部位也有不同的组织学特征：嗜酸性粒细胞丰富的浸润以EGPA为主，而中性粒细胞主要见于GPA。多项研究表明，除自身抗体外，T细胞在疾病的发病机制中起着重要的作用。T细胞通常存在于组织病变中.此外，肉芽肿的形成是一个T细胞依赖性的过程。AAV中可溶性IL-2受体(SIL2r)、新蝶呤(Neopterin)和可溶性CD30等T细胞活性的生物标志物与疾病活动相关。ANCA主要表现为IgG 1和IgG 4亚型，这意味着T细胞介导的类转换已经发生。露丝等人在AAV的动物模型中，T细胞的耗竭可以改善疾病的发展。针对难治性患者的特异性T细胞靶向治疗被报道为有益的。综上所述，这些发现提示T细胞参与了AAV的发病机制。 在AAV中已经描述了T细胞的一些改变。效应记忆T细胞在AAV中扩展，处于持续激活状态.IL-2-α链低表达的T细胞比例在AAV中增加。 这些T细胞是IL-17的主要来源，CCR6的高表达使其能够迁移到表达CCL20的靶器官，抵抗Treg抑制作用。在AAV患者中，Treg也表现出一种特殊的改变，这可能是Th17细胞扩张的原因。转录因子FoxP 3的外显子-2缺乏剪接变异体在患者源性Treg中的表达不成比例，而且在一定程度上与抑制功能减弱有关。这种剪接剂不抑制Th17转录因子RORγt，并可能引起可塑性增加，即将Treg转化为Th17细胞。事实上，在AAV患者中已经发现了具有Treg特征的Th17细胞的扩展部分。 两个研究发现在AAV静止病患者的Th17细胞群中存在PR3和MPO特异性T细胞。诱导治疗和缓解维持治疗不能使AAV的Th17正常，这与SLE或巨细胞动脉炎(GCA)等自身免疫性疾病不同。在GCA中，Th17细胞对类固醇非常敏感，在治疗过程中观察到Th17细胞快速正常生长。因此，Th17细胞对AAV的标准治疗方法可能不太敏感。有趣的是，Th17细胞的一个特殊亚群表达了多药耐药型1型膜转运体，这种转运体在体外对天然和合成的糖皮质激素具有抗药性。然而，这一特定的亚群是否并扩展到何种程度，是否有助于AAV的病理仍有待于研究。在组织水平上，在GPA患者眼眶病变中检测到IL-17，而在其他肉芽肿性疾病中缺乏IL-17。同样，在AAV患者肾组织中也检测到Th17细胞。令人惊讶的是，大多数表达IL-17的细胞都是中性粒细胞。动物模型的数据表明，Th17驱动的肾脏炎症发生在肾小球肾炎的早期，并被Th1显性效应期所抑制。由于肾活检通常是在肾小球肾炎的晚期进行(尤其是诊断性活检)，因此必须考虑的是，在活检取样时，肾脏炎症已经进入Th1占优势阶段。 Th17细胞增殖的原因尚不清楚。可想而知，缺乏免疫控制正在促进T细胞的异常极化。与此相一致，在AAV中已经报道了Treg的功能缺陷。AAV的Treg功能障碍可能是由于对IL-2的反应性降低而导致的，而IL-2作为Treg的生存因子。此外，FOXP3的一种特殊剪接变异体的表达-如上文所讨论的，进一步促进了Th17细胞的增殖。此外，失败的共同抑制可能在致病级联中发挥作用。共抑制干扰T细胞的刺激，通过使T细胞失去活力而阻止T细胞活化.共抑制是由几种不同的分子介导的；在AAV中，共抑制剂PD-1已被研究过.有趣的是，尽管PD-1在AAV患者T细胞上过表达，但PD-1/PDL-1系统不能控制AAV患者T细胞增殖。但治疗性阻断PD-1/PDL-1导致罕见的AAV的发展。因此，人们可以推测，由于PD1/PDL1系统的内在缺陷，Th17细胞逃避了AAV的共同抑制。此外，持续的抗原刺激可驱动AAV中Th17的扩增。鼻携带金黄色葡萄球菌是常见的GPA，金黄色葡萄球菌来源的抗原诱导向Th17的极化，也可能在AAV中的Th17偏斜中起作用。然而，目前缺乏足够的证据来支持这一假设。肉芽肿被认为是免疫细胞的利基，淋巴细胞成熟被认为发生在这些病变。肉芽肿中的巨噬细胞分泌IL-6和转化生长因子β，可能为T细胞分化提供特定的局部细胞因子环境。因此，GPA患者病变中常见的肉芽肿可能是Th17扩张的驱动因素。因此，在患者血清中发现大量促进Th17分化的因子，如IL-6、TGFβ和IL-23。因此，由于缺乏免疫控制，在AAV中Th17细胞持续膨胀。Th17细胞可能促进AAV自身抗体的形成、组织破坏和肾脏炎症。 Th17细胞在其他肾脏自身免疫性疾病中的作用 IGA肾病(IgAN)是原发性(特发性)肾小球肾炎最常见的病因。半乳糖缺乏的IgA1沉积在肾小球系膜是IgAN的一个标志。多项研究表明T细胞在本病中起着重要作用.在IgAN小鼠模型中，研究了Th17-细胞和趋化因子受体CCL20的作用。作者报告说，与对照组相比，肾内Th17细胞的比例增加.在IgAN患者中，首次研究了外周血T细胞在体外刺激后IL-22和IL-17的表达情况。与非IgA系膜增生性肾炎患者相比，IgAN患者Th17细胞增多。尤其是IL-22T细胞比例与蛋白尿程度有关。在另一项研究中，与纯化的IgA1培养24h的人系膜细胞相比，CCL 20的释放明显高于对照组。有趣的是，作者还证明CCL20吸引了IL17+，IFNγ−所在的CCR6+T细胞。其次，肾活检显示CCL20和CCR6+/IL-17+T细胞的存在。因此，作者的结论是，HMC产生的CCL20参与了CCR6+Th17细胞介导的肾损害。总之，有一些研究报告了Th17细胞在IgAN发病中的重要作用。然而，还需要更多的研究来阐明Th17依赖性肾损伤的确切作用。 在微小病变肾病(MCN)中，Liu等人报道了循环Th17细胞的扩张。此Th17的扩张伴随着循环Treg的减少。Th17/Treg平衡的偏斜与蛋白尿有关，激素敏感的患者则正常。与这些发现相一致，Wang等人。MCN患者PBMC中RORc和IL-23p19转录本表达增加。IL-17在MCN患者肾组织中有表达。同样的作者也可以证明足细胞暴露于IL-17会导致细胞凋亡的增加。 总结 Th17细胞通过介导基础炎症级联反应在肾脏自身免疫中起关键作用。这些细胞促进自身抗体的形成，这些抗体是大多数肾脏自身免疫性疾病的关键，增强了组织炎症，并对肾实质细胞有直接影响。因此，将这些发现转化为治疗方法是可以预期的。 几种阻断IL-17A、及其受体或分化因子的药物，主要用于银屑病或银屑病关节炎。只有一项2a期研究已经在系统性红斑狼疮患者中进行，以评估抗IL-12p40抗体治疗标准治疗的疗效(NCT02349061)。与安慰剂相比，抗IL-12p40治疗的患者临床反应增强.然而，活动性狼疮性肾炎患者(III/IV类)被排除在这项研究之外。 据我们所知，没有靶向Th17的药物，被用于自身免疫性肾病。鉴于明确的证据表明Th17细胞是肾脏自身免疫性疾病的关键因素，并考虑到与其他医学学科相比，这些疾病的治疗方案有限，因此有必要研究Th17靶向药物在AAV和SLE患者中的疗效。 参考文献 Sebastian Dolffa, Oliver Witzkea, Benjamin Wildeb,Th17 cells in renal inflammation and autoimmunity，Autoimmunity Reviews，Volume 18, Issue 2, February 2019, Pages 129-136 |
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