晚期NSCLC治疗，免疫单药受限多多，联合才是王道？| CSCO 2019

免疫单药治疗还是联合治疗，你怎么选？

2019年9月18-22日，第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在风景宜人的厦门隆重召开。本届CSCO的主题为“创新精准研究  探索智慧医疗”，大会将围绕一年来国内、外学术研究热点，针对临床肿瘤医生的需求安排一系列专题学术论坛，力求全面准确地反应临床肿瘤学领域的新观念、新知识和新技术。

 

19日上午的肺癌热点讨论专场上，来自上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授带来了“晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗——联合治疗是根本”的主题汇报，吸引了与会的许多专家学者驻足听会。

 

 

NSCLC约占肺癌总数的80%~85%。绝大多数肺癌患者就诊时已属晚期，然而目前晚期NSCLC的预后仍不容乐观。目前晚期NSCLC的主要治疗手段包括放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。近些年来，免疫治疗在抗肿瘤领域占据着举足轻重的地位，无论是单药治疗还是联合治疗，都取得了不错的结果。

 

关于免疫单药治疗还是联合治疗，也成为了临床探索的新热点。晚期NSCLC的众多研究证实，相比于免疫单药治疗而言，联合治疗可以提高疗效，延长患者的生存时间。那么，免疫联合相比单药治疗有哪些优势？

  

为什么要免疫联合治疗？

 

▍从免疫抑制剂单药治疗中获益的患者有限

PD-L1表达阳性（≥50%）的NSCLC患者可以从免疫单药治疗中有较好获益，但这类患者群并不多。已发表的研究数据显示，从免疫抑制剂单药治疗中获益的患者有限，CheckMate 017研究显示PD-1抑制剂的二线及后线单药治疗的客观缓解率（ORR）为20%，CheckMate 057、KEYNOTE-010等研究发现免疫单药二线及后线治疗的ORR更低，获益并不高。

 

  

▍免疫单药治疗，原发性/适应性耐药不可避免

原发性耐药是指患者对于初次接受的肿瘤免疫治疗无反应；适应性耐药是指肿瘤虽可被免疫系统识别，但由于一些机制对免疫杀伤产生了适应，从而介导免疫耐药。肿瘤免疫治疗原发耐药包含肿瘤细胞本身内源性因素以及肿瘤细胞外源性因素。

 

内源性因素以及肿瘤细胞外源性因素

 

▍PD-L1的表达作为biomarker存在问题

 

免疫反应的调控机制很复杂，仅凭单一的PD-L1表达作为生物标记物并不够。

第一，肿瘤异质性原因，PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织，可能一些部分表达阳性，一些部分表达阴性；

第二，肿瘤病灶和转移灶之间PD-L1的表达差异，不同转移灶之间的PD-L1表达水平也可能不同，会造成PD-1在不同转移灶的活性不同；

第三，活检和治疗之间的时间间隔影响，肿瘤细胞中PD-L1的表达在疾病的不同阶段发生动态变化，检测结果可能受活检时间和治疗时间影响；

第四，抗体及染色情况影响，PD-L1之所以作为生物标记物不理想，抗体不同，样品处理不同，结果也不同；另外染色技术上还存在许多问题等等。

第五，PDL-1表达水平有效值的界定不明，由于表达PD-L1的细胞类型、表达的细胞部位、强度界定、分布情况等等都会影响对于PD-L1表达水平“阳性”或“阴性”的界定。

 

 

▍免疫治疗可能的疗效预测指标太多

 

在目前常用的预测指标中，如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）等，其检测的界值仍旧不统一。除此之外，与免疫治疗息息相关的免疫微环境机理，促使免疫杀伤肿瘤细胞的过程中分布着各种免疫调节细胞及生物因子，如CD8+T细胞等等也表现出免疫相关性；另外肿瘤类型、突变负荷、既往治疗方式等等都有可能影响免疫治疗的疗效。

 

 

免疫联合 vs 单药，有何优势？

 

以PD-(L)1抑制剂为骨架联合化疗、联合放疗、联合靶向治疗、联合抗血管生成药或双免疫联合，患者的疗效获益较好。那么，就目前的证据来看，多种方式的免疫联合是否存在疗效和安全性差异呢？

 

目前常见的免疫联合方式

 

▍免疫联合免疫：ICI+ICI

 

CheckMate 227研究结果达到了研究设定的共同主要终点，也是首次证实双免联合一线治疗能够给晚期NSCLC患者带来显著生存获益。双免疫为何能起效？相关机制显示，单独阻断PD通路或联合阻断PD及CTLA-4通路可以出现抗肿瘤作用。不得不注意的是，联合阻断提高肿瘤缓解率的同时，治疗相关的毒性反应也增加了。

 

双免疫治疗机制

▍免疫联合化疗

 

KEYNOTE-189的研究数据显示，从总生存期（OS）上来看，帕博利珠单抗联合化疗可降低51%的死亡风险；联合化疗组对比化疗组的PFS结果为8.8个月 vs 4.9个月，这表明免疫联合化疗的生存获益优于单独化疗组。

 

化疗药物存在相关的免疫调节机制，蒽环类、环磷酰胺和奥沙利铂药物可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），这是一种凋亡的方式，可通过激活DC细胞及后续特异性T细胞应答来诱导有效的抗肿瘤免疫反应。蒽醌诱导的肿瘤细胞死亡导致dsRNA的释放，dsRNA与TLR3结合，导致I型干扰素的肿瘤细胞自主分泌。除了ICD方式，化疗还可通过多种非ICD途径影响免疫调节机制。

 

免疫联合化疗协同机制

 

▍免疫联合抗血管生成

 

IMpower150研究的结果显示：在PD-L1未经选择的非鳞NSCLC人群中，免疫一线治疗联合抗血管生成药物能够使患者获得具有统计学意义和临床意义的获益。

 

肿瘤微环境中抗血管生成发挥着关键性作用，抗肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响。血管灌注异常和通透性增高促进组织乏氧、乳酸增多和坏死，激活免疫抑制，抑制效应T细胞功能，而抗血管生管药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，可以增强效应免疫细胞浸润。

 

免疫联合抗血管生成的协同机制

 

▍免疫联合放疗

 

PACIFIC研究表明，肺癌同步放化疗后加用免疫治疗，患者的无进展生存期（PFS）延长了1年（17.2个月 vs 5.6个月）。

 

放疗可通过多种机制激活机体抗肿瘤免疫应答来降低远处播散，在免疫治疗的辅助下协同发挥全身抗肿瘤作用。例如，放疗可促进抗原的扩增和被识别，MHC-1是CD8+T细胞识别抗原的关键分子，而放疗可以促进MHC-1分子的表达。另外放疗的远隔效应也可通过促进肿瘤细胞表达Fas和MHC-1类分子、激活肿瘤细胞表达PD-L1，分泌TGF-β抑制CD4+的Treg细胞等等，从而起到免疫协同作用。

 

免疫联合放疗的协同机制

 

最后，对KEYNOTE、CheckMate等多项免疫治疗的研究汇总分析，我们可以看到，相比免疫单药治疗，免疫联合治疗的OS获益整体要优于免疫单药治疗。

 

 

免疫治疗从二线治疗到一线治疗，从单药再到联合治疗，免疫疗法逐步提高了肺癌治疗的效果。可以预见，未来NSCLC的一线免疫治疗将出现多种选择，包括免疫单药、双免疫联合、免疫联合化疗及免疫联合靶向治疗等。多种联合用药方案的研究结果令人鼓舞，但也有许多问题值得思考，如何选择合适联合方案？如何确定用药顺序和时机？如何处理联合用药的不良反应……未来值得进一步探索。

 

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：医学界CSCO报道组（张欢）