专栏 | 马骏教授——鼻咽癌的诱导化疗

接受单纯放疗的早中期患者5年生存率可高达90%以上。但对于局部晚期鼻咽癌患者，即使接受根治性治疗，仍有20%以上的患者会发生远处转移，是鼻咽癌治疗失败的主要模式[1]。寻求最佳的放化综合治疗方案以提高局部晚期患者的生存率是鼻咽癌研究的一个重点。新版的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对“同期放化疗序贯辅助化疗”以及“诱导化疗序贯同期放化疗”两种综合治疗模式推荐的证据级别是2A级，而“同期放化疗”的证据级别为2B[2]。

同期化疗是鼻咽癌综合治疗的根基

2015年发表了一项基于19个临床试验共纳入4806例鼻咽癌患者个体数据的荟萃分析，研究发现在放疗的基础上加用化疗可显著提高局部区域控制率、无进展生存率、降低远处转移率，并可转化为总生存获益[3]。通过亚组分析，研究者发现化疗带来的获益主要来自同期化疗，而在同期放化疗基础上添加辅助或诱导化疗是否可额外增加获益尚不明确。2017年来自同一批数据的一项网状荟萃分析比较了不同放化结合模式间的疗效差异，研究发现诱导+同期放化疗，单纯同期放化疗，同期放化疗+辅助化疗三者间的疗效并无显著差异[4]。这些研究确定了同期放化疗在局部中晚期鼻咽癌中的地位，是治疗的根基。

辅助化疗的疗效尚不明确

常用的辅助化疗方案为顺铂80-100mg/m2，氟尿嘧啶800-1000mg/m2连用4-5天，每四周一程，共三程（PF方案）。在同期放化疗基础上的辅助化疗是否能使患者获益一直备受争议。2012年一项大型多中心3期临床试验结果表明在同期放化疗基础上的3程PF方案辅助化疗未能进一步提高局部晚期患者的疗效，且明显增加3～4级毒副反应[5]。2017年该研究发布了长期随访结果，进一步证实该方案辅助化疗未能改善患者的长期生存[6]。香港一项3期随机对照研究对789名完成了根治性放疗或放化疗的Ⅱb-Ⅳb期（第6版AJCC/UICC分期）鼻咽癌患者进行筛选，共104名放疗后血浆EBV-DNA为阳性的患者随机分配至临床观察组和辅助化疗组。辅助化疗方案是顺铂40mg/m2+吉西他滨1000mg/m2，d1，d8，每三周一程（GP方案），共6程。经过中位6.6年的随访，辅助化疗组与观察组的生存之间未发现统计学差异[7]。这些临床研究中传统辅助化疗方案 (PF或GP方案)患者依从性只有50%-76%，疗效不理想[5-7]。这可能与同期放化疗后再进行传统方案化疗治疗毒性反应较大、患者耐受性差有关。采用口服节拍化疗药物（如卡培他滨等）替代传统辅助化疗方案具有顺应性好、毒性低和方便的优点，有较强的临床应用前景[8,9]。但其在鼻咽癌患者中临床疗效有待大型III期临床研究结果证实。

 诱导化疗有助于改善患者生存

在同期放化疗之前进行诱导化疗能否带来更多获益一直备受关注。诱导化疗主要有以下优点：(1) 尽早杀灭亚临床转移灶；(2)减轻肿瘤负荷，同时提高对后续放疗的敏感性；(3)患者一般状况较好，对化疗的耐受性较高。可能受样本量不足或采用不同的诱导方案影响，早期关于诱导化疗的临床试验显示了不一致的结果。纳入2013年以前发表的诱导化疗临床研究的两项大型荟萃分析均未发现同期放化疗+诱导化疗优于单纯同期放化疗[3,4]。

2016年一项纳入480例局部中晚期鼻咽癌的大型多中心3期临床试验证实，对于局部晚期鼻咽癌患者，多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶方案（TPF方案）的诱导化疗联合同期顺铂放化疗，较同期放化疗可显著降低5年远处转移率（88% vs 79.8%），提高了无病生存率(77% vs 66%)，同时改善了总生存率(86% vs 78%)。该研究是第一项在局部晚期鼻咽癌中证实诱导化疗联合同期放化疗优于同期放化疗的前瞻性3期临床研究[10,11]。2017年另一项纳入472例患者的多中心3期临床研究也证实PF方案的诱导化疗联合同期放化疗，较同期放化疗可显著提高患者的3年无病生存率（82% vs 74%）[12]。此外，来自突尼斯和法国的一项3期试验也验证了TPF方案的有效性，研究表明TPF诱导化疗方案显著提高了3年无进展生存率(74% vs 57%)，对总生存也有一定的改善(86% vs 69%)，虽然后者没有达到统计学显著性意义[13]。来自台湾的另一项3期试验观察到采用丝裂霉素、表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙的诱导化疗方案提高了5年无病生存率(61% vs 50%)，尽管总体生存率并没有提高(72% vs 68%)[14]。对来自疾病流行区的四个随机试验的个体数据进行荟萃分析显示，诱导化疗在同期放化疗基础上将5年总体生存率提高了6%，其主要获益与远处转移率的改善有关[15]。基于这些研究，2018年NCCN指南将诱导化疗+同期放化疗的证据从3级提升到2A级，与同期放化疗+辅助化疗的证据级别相同[2]。

然而，虽然TPF三药联合方案在治疗强度上似乎优于多西他赛联合顺铂（TP方案）或PF双药联合方案，但是荟萃分析未检测到这三种诱导方案之间存在统计学上显著的生存差异[15]，最佳的诱导化疗方案和疗程依然是研究的关键点。最近，一项纳入480例局部中晚期鼻咽癌的大型多中心3期临床试验发现，采用GP方案诱导化疗可以在同期放化疗基础上显著提高3年无转移生存率(91.1% vs 84.4%)，无病生存率（85.3% vs 76.5%）和总生存率(94.6% vs 90.3%)，并且这个方案十分安全，仅5%的患者出现4度毒副反应，超过95%的患者可以顺利完成3程诱导化疗[16]。总而言之，诱导化疗在IMRT时代局部晚期鼻咽癌的综合管理中发挥着越来越重要的作用。

最新资讯

2019年9月19日，第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门国际会议中心隆重召开！会中，马骏教授荣获2019年CSCO年会年度成就奖！

马骏教授团队通过研究发现，对于高危的局部晚期鼻咽癌患者，在同期放化疗前增加GP方案诱导化疗，可以显著提高生存；GP方案毒副作用可控，耐受性好。该研究结果不但在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）汇报之后，同步在线发表于《新英格兰医学杂志》，而且荣获本届CSCO的“年度成就奖”，大会荣誉主席——管忠震教授和廖美琳教授为获奖者颁奖。马教授在获奖感言中分享了科研工作的个人经验，年轻医生一定要植根临床，只有真正潜心临床工作，才能在病患的接触中，发现有价值的科学问题。

参考文献

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作者介绍

马骏

中山大学附属肿瘤医院常务副院长 主任医师、教授、国务院学位委员会特种医学学科评议组副召集人、中组部“万人计划”科技创新领军人才、国家百千万人才工程并被授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号、全国优秀科技工作者、卫生部“有突出贡献中青年专家”、国务院政府特殊津贴专家、美国中华医学基金会（CMB）杰出教授、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员、广东省鼻咽癌临床研究中心主任、广州市鼻咽癌临床医学研究与转化中心主任。社会任职：中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会第五届候任主委、美国国家癌症研究院鼻咽癌临床试验设计委员会委员、广东省分子影像工程技术研究中心第一届技术委员会委员、广东省医学会放射肿瘤学分会第七届委员会主任委员、广东省医学会肿瘤学分会第七届委员会常务委员、广州市医学会医疗事故技术鉴定专家库成员和广州市医学会医疗损害鉴定专家库成员、全国高等学校放射诊断与治疗学专业国家卫生和计划生育委员会研究生规划教材《肿瘤放射治疗学》编委、广东省医疗器械注册评审专家、世界华人肿瘤医师协会第一届华人肿瘤放射治疗协作组指  导委员会委员、国务院学位委员会特种医学学科评议组副召集人、广东省鼻咽癌临床研究中心主任、广东省“2011肿瘤医学协同创新中心”主任、《广东医学》杂志第八届编辑委员会委员、中华放射学会广东分会副主任委员、中国抗癌协会鼻咽癌委员会秘书长、中国医药生物技术协会生物医学信息技术分会副主席、广东省抗癌协会理事会成员、广东省抗癌协会疼痛专科分会副主席。