鼻咽癌研究2019盘点

中山大学肿瘤防治中心鼻咽科 

麦海强  李晓韵  孙雪松

编者按：2019年即将步入尾声，回望过去的一年，无论是在鼻咽癌的基础研究亦或是临床实践领域，许多研究者、临床工作者都为了该学科的进步付出了很多努力，其中不乏一些振奋人心的成果……

追本溯源，基础研究对预防工作开展有指导意义

鼻咽癌是中国华南地区高发的恶性肿瘤，它的发生发展与EB病毒感染关系密切。然而，EB病毒作为一种常见病原体，潜伏性感染及无症状感染在正常人群中普遍存在，哪种EB病毒亚型与鼻咽癌的发病相关，是长久以来困扰人们的问题。在基础研究领域，曾益新院士与翟巍巍教授、新加坡基因研究所的刘建军教授合作，进行了大规模的EB病毒全基因组测序工作，通过比较鼻咽癌高发地区和散发地区的鼻咽癌和正常对照的样本，发现高发区鼻咽癌的发病与EB病毒高危亚型BALF2_CCT的存在有关，BALF2相关的变异累积效应占华南地区鼻咽癌发病总体风险的83%，发病风险与低危亚型BALF2_ATC相比增加了约11倍^[1]。该研究成果揭示了鼻咽癌在华南地区高发的原因，有助于鉴别鼻咽癌的高危人群，对鼻咽癌预防工作的开展有着重要的指导意义。

无独有偶，德国癌症研究中心的研究人员也发现不同类型的EB病毒可能导致不同的疾病^[2]。他们通过研究从鼻咽癌中分离出来的EB病毒株M81，发现具有EBER2（一种非编码RNA）突变的EB病毒更容易导致B细胞的裂解性感染，感染的B细胞会分泌含EBER2的囊泡，形成一个旁分泌环路。同时还发现，M81中的EBER2突变会导致细胞因子CXCL8的分泌增加，CXCL8发挥的促癌作用可能最终导致癌症的发生。

临床研究助力早诊早治，预后风险评估研究指导临床决策

在鼻咽癌的早诊早治方面，由曹素梅教授开展的一项七万多人参与的鼻咽癌早期筛查的大规模前瞻性临床研究^[3]，在鼻咽癌高发区的数个县市开展。通过血清EB病毒抗体两项检测，对于实验组中筛查结果呈中高危的人群予定期跟踪复查或后续鼻咽癌相关检查，经过6年的跟踪随访，结果显示实验组鼻咽癌的早诊率明显高于对照组（79.0% vs. 45.9%，P<0.0001）。另一项由香港中文大学开展的前瞻性研究发现^[4]，对于筛查过程中EB病毒DNA拷贝数持续高的人群来说，MRI检查发现早期病灶的灵敏度高于内镜（91.2 vs. 76.5%），但两者的特异度及精确度水平较为一致。

血浆EB病毒的DNA主要由坏死的肿瘤细胞释放入血，其拷贝数被视作鼻咽癌风险评估、疗效监测及判断预后的重要分子标志物，已广泛应用于临床实践。然而，对于EBV DNA的拷贝数在治疗过程中不同的动态变化模式及相应的临床意义尚缺乏清晰的认识。孙颖教授团队利用基于中山大学肿瘤防治中心的鼻咽癌大数据云平台进行数据挖掘，首次提出治疗过程中EBV DNA拷贝数的动态演变模式可以进行预后风险评估，并提出了四个基于预后的EBV DNA变化亚型，对于指导临床决策有重要的参考价值^[5]。

推陈出新，中晚期鼻咽癌综合治疗新方案有望被国际指南采纳

在鼻咽癌的治疗方面，马骏教授牵头的一项多中心前瞻性Ⅲ期临床试验^[6]，纳入了480例局部区域晚期的鼻咽癌患者，对比吉西他滨 顺铂（GP）诱导化疗联合同期放化疗与单纯同期放化疗的疗效。研究首次证实，GP方案诱导化疗联合同期放化疗可以显著提高患者的无瘤生存率及总生存率：3年无瘤生存率从76.5%提高到85.3%，总生存率从90.3%提高到94.6%。该研究成果在国际权威临床医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。

关注特殊群体，儿童鼻咽癌治疗获进展

另一项临床试验关注儿童鼻咽癌人群，由美国St Jude医院的研究人员开展^[7]，共入组了111例年龄小于19岁的鼻咽癌患者。所有患者在接受3疗程的顺铂 5-氟尿嘧啶（PF）方案化疗后进行疗效评价，对于完全或部分缓解的患者给予61.2 Gy的放疗联合同期化疗，而疾病稳定者予71.2 Gy的放疗联合同期化疗。后经过可行性分析，将同期化疗的方案由3疗程减为2疗程。研究结果提示儿童鼻咽癌进行诱导化疗联合同步放化疗的疗效较好，对于诱导化疗疗效好的患者，可考虑予降剂量的放疗方案。

总结

总结2019年的鼻咽癌研究，研究者在其发病机制上，尤其是EB病毒的感染相关机制上进行了更深入的探索；与此同时，临床研究也更重视鼻咽癌的早期诊断，以期从源头上减少中晚期鼻咽癌的比例，提高鼻咽癌的治愈率。对于中晚期鼻咽癌的综合治疗，中国学者推陈出新，首次提出了GP诱导化疗联合同期放化疗的治疗模式，进一步提高局部区域晚期鼻咽癌的疗效，有望被国际指南采纳。同时也有学者关注鼻咽癌的特殊群体，如儿童患者，对他们的治疗方案及疗效进行了深入细致的探讨。相信今后的鼻咽癌研究会在以往的研究基础上，继往开来，更上一层楼！

参考文献

1. Xu M, Yao Y, Chen H et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nature genetics 2019; 1.

2. Li Z, Tsai M-H, Shumilov A et al. Epstein–Barr virus ncRNA from a nasopharyngeal carcinoma induces an inflammatory response that promotes virus production. Nature microbiology 2019; 4: 2475-2486.

3. Ji M, Sheng W, Cheng W et al. Incidence and mortality of nasopharyngeal carcinoma: interim analysis of a cluster randomized controlled screening trial (PRO-NPC-001) in southern China. Annals of Oncology 2019; 30: 1630-1637.

4. King A, Woo J, Ai Q et al. Complementary roles of MRI and endoscopic examination in the early detection of nasopharyngeal carcinoma. Annals of Oncology 2019; 30: 977-982.

5. Lv J, Chen Y, Zhou G et al. Liquid biopsy tracking during sequential chemo-radiotherapy identifies distinct prognostic phenotypes in nasopharyngeal carcinoma. Nature communications 2019; 10: 1-10.

6. Zhang Y, Chen L, Hu G-Q et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. The New England journal of medicine 2019; 381: 1124.

7. Rodriguez-Galindo C, Krailo MD, Krasin MJ et al. Treatment of Childhood Nasopharyngeal Carcinoma With Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy: Results of the Children’s Oncology Group ARAR0331 Study. Journal of Clinical Oncology 2019; JCO. 19.01276

专家简介

麦海强教授

麦海强，中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师、博士生导师、鼻咽科副主任，2014国家杰出青年基金获得者。目前担任美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会委员，中国抗癌协会青年理事会理事，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员，广东省医学会肿瘤学分会鼻咽癌学组副组长,广东省临床医学学会-华南名医专家委员会委员,《Chinese Journal of Cancer》、《国际肿瘤学杂志》和《实用肿瘤学杂志》编委。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）