在与肿瘤的抗争中，研究者们前赴后继，取得一系列里程碑式的进展。近年肿瘤靶向治疗领域的重大突破之一就是PARP抑制剂在各个癌种的开拓。PARP抑制剂是针对同源重组修复缺陷(HRD)的新型靶向药物，在多种携带BRCA1/2基因突变（BRCAmut）的实体瘤中均有突破。BRCA1/2基因突变约占遗传性乳腺癌的25%~30%和所有乳腺癌的5%~10%。流行病学研究表明，携带胚系BRCAmut的乳腺癌患者比整体乳腺癌人群的患病年龄提早20年，这类具有特定遗传特征的乳腺癌患者急需有效疗法来缓解疾病！  中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科主任 ● 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员 ● 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员 ● 中国医师协会内科医师分会副会长 ● 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员 ● 中国老年医学学会肿瘤分会副会长 ● 北京乳腺病防治学会理事长 ● St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识组成员 ● 晚期乳腺癌（ABC）治疗国际专家共识指南组成员 近来，PARP抑制剂发展迅速，在乳腺癌领域开疆辟土。目前，美国食品与药物管理局（FDA）已经批准4种PARP抑制剂上市，其中Olaparib、Talazoparib获批用于治疗携带胚系BRCA基因突变（致病或可能致病）的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，为这一类特定患者提供了更佳的临床治疗选择。并且在近些年在具有BRCAness特征（不限于BRCA1/2基因突变）的晚期和早期乳腺癌均取得新的突破。但是目前在中国大陆获批上市的PARP抑制剂仅有1个，尚无乳腺癌适应症获批。 走在研发前列的PARP抑制剂中，Pamiparib（BGB-290）是百济神州自主研发的创新药物，其临床研发已成功获得了“十三五国家重大新药创制专项”立项支持。该药目前已完成Ⅰ期临床研究，在各个癌种的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验正在进行中，在乳腺癌领域的关键Ⅱ期临床研究也正在全国多中心开展。 Pamiparib作用特点和初期结果
PARP抑制剂的协同致死作用机制 PARP是一个具有庞大家族的多功能酶，其中最重要的是PARP1/2。PARP1/2通过BER机制在DNA单链损伤修复中起至关重要的作用，如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累，进而会增加DNA双链断裂的可能。BRCA1/2是主要修复DNA双链断裂的HRR机制的关键基因，本质上是一种抑癌基因，如果BRCA基因功能缺失，就会导致用于双链修复的HRR缺陷，这样一方面可增加癌变发生的可能，另一方面由于这种癌细胞缺乏HRR机制，也会对PAPR抑制剂敏感。在单链修复和双链修复功能同时缺失时，癌细胞DNA复制系统出现紊乱，细胞便走向死亡，这也就是PARP抑制剂之所以能够杀伤肿瘤的“协同致死”作用机制。 Pamiparib（BGB-290）是一种高选择性PARP1/2抑制剂。临床前模型显示，Pamiparib具有穿透血脑屏障和捕获PARP-DNA复合物活性。在首次人体试验中，Pamiparib耐受性良好，在较低剂量组就表现出良好的抗肿瘤活性。此外，Pamiparib口服生物吸收度良好，穿透血脑屏障的特点使其在脑肿瘤中有应用前景。中国Ⅰ期临床研究受试者为年龄≥18岁的HGOC（包括卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌）和三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 研究显示，Pamiparib总体耐受性良好，主要药物相关不良反应为乏力、恶心。研究还显示，Pamiparib在20~60 mg bid范围内未观察到剂量限制性毒性，推荐的2期剂量确定为60 mg bid。Pamiparib中国Ⅰ期临床数据初步显示了该药的抗肿瘤活性，并表明其良好的耐受性，药物相关不良反应均≤3级，为将来与化疗药物、靶向药物、免疫药物的联合应用带来可能性。 PamiparibⅡ期临床研究设计及进展 Pamiparib乳腺癌Ⅱ期临床研究（NCT03575065）为一项单臂、开放标签、多中心研究，旨在评估Pamiparib 60 mg bid在中国局部晚期或转移性BRCAmut 的HER2阴性乳腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。主要终点为独立影像学（IRR）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR，IRR及研究者评估的无进展生存（PFS）和疾病缓解时间（DoR），IRR及研究者评估的疾病控制率（DCR）、最佳总体反应和临床获益率，总生存（OS），治疗期间出现的不良事件发生率、发生时间和严重度。 探索性终点包括有效和耐药的潜在预测性生物标志物，检测Pamiparib治疗后的肿瘤微环境和其他生物标志物改变，并进一步明确Pamiparib的药代动力学特性。 |
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