【大咖说】白莉教授：IMblaze370深入解读，结直肠癌三线标准治疗的探索与思考

近日，《柳叶刀》（Lancet）杂志发布了III期IMblaze370研究结果，在晚期结直肠癌三线治疗上，评估了阿特珠单抗（atezolizumab）联合考比替尼（cobimetinib）对比瑞戈非尼三线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。入组患者按2∶1∶1随机分配接受阿特珠单抗联合考比替尼或阿特珠单抗单药或瑞戈非尼。主要终点是意向性治疗人群的总生存（OS）。结果显示，三组患者的OS无显著差异，阿特珠单抗 考比替尼组的mOS为8.87个月，阿特珠单抗组为7.10个月，瑞戈非尼组为8.51个月。阿特珠单抗联合考比替尼相比于瑞戈非尼的OS风险比为1.00（P=0.99），阿特珠单抗单药对比瑞戈非尼的OS风险比为1.19（P = 0.34）（文末附原文摘要译稿）。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院第一医学中心白莉教授对这一研究结果进行解读，并探讨其对临床实践的影响。

               

白莉

主任医师、教授、博士、博士生导师

解放军总医院第一医学中心肿瘤内科
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分会副主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）执行委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组委员
中国医师协会外科医师分会 专科医师委员会

IMblaze370研究解读

白莉教授：近日，IMblaze370临床试验发表在《柳叶刀》杂志上，引发了大家的关注。研究的主要入组人群是难治性结直肠癌，即既往接受过多线治疗后失败，这类患者在临床上非常棘手，指南推荐是瑞戈非尼治疗。所以这一Ⅲ期临床试验以瑞戈非尼作为标准对照，试验组为阿特珠单抗联合考比替尼。研究入组人群和瑞戈非尼的CORRECT研究是一致，亚裔人群不到20%，KRAS突变患者约为50%多，BRAF突变的患者占了3%到5%，同时研究对入组患者进行了PD-L1表达检测。几乎所有入组人群都是微卫星稳定的患者，即常规免疫治疗无效的人群。2018年、2019年NCCN指南已经推荐免疫治疗用于晚期结直肠癌，此外，对于不能耐受强烈转化治疗的患者，还可以考虑在更前线使用免疫治疗，但适用的人群都是微卫星高度不稳定，或错配修复基因缺失的患者。IMblaze370研究设计完全相反，入组了微卫星稳定的，也就是说常规免疫治疗无效的人群。

这样设计的原因是2016年IB期研究中，阿特珠单抗联合考比替尼取得了较好的有效率（8%）和疾病控制率（31%），2018ASCOGI 后续的OS结果显示，6个月的OS率为71%，12个月的OS率为50%。这一结果在标准治疗失败后的患者中是非常好的。基于此，研究者发起了这一Ⅲ期研究，然而结果显示，联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗的疗效相似，阿特珠单抗联合考比替尼的OS为8.9个月，单用阿特珠单抗的OS为7.1个月，并没有超过瑞戈非尼单药（OS为8.6个月），即研究取得阴性结果，这可能说明免疫微环境实时变化，个体化明显，大批量路线走不通。

基础研究提示应用MEK抑制剂可以将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，联合免疫治疗具有协同作用

白莉教授：晚期结直肠癌中，MMS或MSI-L的患者占95%以上，MSI-H或错配修复基因缺失的患者不到5%，更精确的统计应该是3.5%，这就意味着肠癌接受免疫治疗有效的人群非常少。这一联合方案在2016年发表ⅠB期研究结果时，也有一些基础研究的数据支持。在应用MEK抑制剂后，我们发现肿瘤组织PD-L1的表达和CD8阳性T淋巴细胞的数量明显增加，即将肿瘤从免疫治疗效果不好的沙漠型和免疫豁免型转化成炎症型的，即“热肿瘤”，从这个机制上而言，MEK抑制剂考比替尼和PD-L1单抗联合可能具有协同作用，因此，进行了这一研究探索。

分析IMblaze370研究结果指导后续研究方向，这一研究再次证实瑞戈非尼是晚期结直肠癌三线标准治疗

白莉教授：在最初的ⅠB期研究中观察到有前景的疗效，而Ⅲ研究则是阴性结果，应该分析这一阴性结果的原因。如对于治疗无效的患者，争取获得组织标本，评估MEK抑制剂应用后，是否能够将冷肿瘤变为热肿瘤，如增加PD-L1表达和CD8阳性 T细胞比例。目前，对于晚期结直肠癌三线治疗，在没有新的标准方案之前，还是应该选用多靶点抗血管生成药物，如瑞戈非尼。 

目前对于晚期结直肠癌三线治疗，指南推荐多靶点抗血管生成药物。无论是RCT研究还是真实世界研究，瑞戈非尼的数据均较多。在临床治疗上，我们应该遵循指南用药。瑞戈非尼是晚期结直肠癌的标准三线治疗方案，尤其是真实世界的研究数据进一步验证了瑞戈非尼的疗效。在中国人群中，120毫克剂量更为适用。可以说，瑞戈非尼是经过了RCT研究和真实世界大量数据证实的方案，同时，瑞戈非尼也纳入了国家医保目录，是目前指南推荐的晚期结直肠癌三线标准治疗药物。

IMblaze370研究精要

研究背景

微卫星稳定的转移性结直肠癌通常对免疫治疗无反应。IMblaze370研究评估了阿特珠单抗（atezolizumab）联合考比替尼（cobimetinib）或阿特珠单抗单药对比瑞戈非尼三线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。

研究方法

IMblaze 370是一项多中心、开放标签、Ⅲ期、随机对照临床试验，在11个国家的73个学术医疗中心和社区肿瘤中心完成。入组标准为：年龄18岁或以上，ECOG PS评分 0～1分，先前至少接受过2种全身化疗方案且疾病进展或不耐受的局部晚期或转移性结直肠癌。入组患者按2∶1∶1随机分配：阿特珠单抗840 mg每2周静脉注射，考比替尼60 mg口服，每日1次，d1～21，28天为1个周期（183例）；或阿特珠单抗单药1200mg，每3周静脉注射（90例）；或瑞戈非尼160mg口服，每日1次，d1～21，28天为1个周期（90例）。分层因素包括RAS状态（野生型与突变型）和距首次确诊转移的时间（＜18个月vs ≥18个月）。微卫星高度不稳定的患者招募上限为5%。主要终点是意向性治疗人群的总生存（OS）。IMblaze370研究目前仍在进行中。

研究结果

2016年7月27日—2017年1月19日，研究共入组363例患者，其中阿特珠单抗 考比替尼组183例，阿特珠单抗组90例，瑞戈非尼组90例。2018年3月9日数据截止时，中位随访时间为7.3个月。三组的中位总生存期（OS）分别为：阿特珠单抗 考比替尼组为8.87个月，阿特珠单抗组为7.10个月，瑞戈非尼组为8.51个月。阿特珠单抗联合考比替尼相比于瑞戈非尼的OS风险比为1.00（P=0.99），阿特珠单抗单药对比瑞戈非尼的OS风险比为1.19（P = 0.34）。3～4级不良事件发生率，阿特珠单抗 考比替尼组为61%（109/ 179），阿特朱单抗组为31%（28/90），瑞戈非尼组为58%（46/80）。阿特珠单抗 考比替尼组最常见的3-4级不良事件为腹泻（11％）、贫血（6%）、血肌酸磷酸激酶升高（7%）和疲劳（4%）。严重不良事件发生率，阿特珠单抗 考比替尼组为40%，阿特珠单抗组为17%，瑞戈非尼组为23%。此外，阿特珠单抗 考比替尼组还报道有2例治疗相关性死亡（败血症），瑞戈非尼组有1例治疗相关性死亡（肠穿孔）。

结论

IMblaze370未达到主要终点，阿特珠单抗 考比替尼或阿特珠单抗单药与瑞戈非尼相比，总生存结果未改善。阿特珠单抗联合考比替尼的安全性与单药的安全性一致。联合治疗组严重不良事件发生率较单药组升高。研究结果表明，对于微卫星稳定的这类免疫炎症基线水平较低的转移性结直肠癌患者而言，免疫治疗并未带来更多获益。