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撰文/子非鱼（上海某医院 医生） 2016年4月，“魏则西事件”在全国肿瘤学界掀起了轩然大波。他因治病心切，支付高额费用，接受了名为DC-CIK的生物免疫疗法，结局令人叹息。 但在过去的3年多，新型肿瘤免疫细胞技术在中晚期实体瘤的治疗中，初露曙光：比如海外癌症治疗领域大热的TCR-T、TIL以及多靶点T细胞等技术。 接下来，肿瘤情报局将带各位读者，分别了解这三种癌症治疗新技术的原理和疗效。 这里需要提醒肿瘤病友：截至目前，全球范围内尚未批准任何一款肿瘤免疫细胞，正式上市用于实体瘤的治疗；因此，该领域任何形式的收费项目，均属违法违规行为。 类似的免费、正规的临床试验，正在全国主流城市的三甲医院开展，有兴趣的病友可以咨询该领域的相关医学专家。
魏则西接受的癌症治疗方法为何疗效甚微？ 首先，我们先了解下魏则西当时接受的DC-CIK疗法。 这项技术其实就是把肿瘤患者自身外周血中的淋巴结细胞分离出来，在体外进行一定程度的激活和扩增，然后回输给病人。这类技术疗效甚微，主要的原因有三点： 首先，肿瘤患者血液中真正能抗癌的淋巴细胞所占的比例非常少，不足万分之一，甚至不足十万分之一；因此，如果不加以“提纯”，即使在体外进行了一定程度的扩增，真正能抗癌的淋巴细胞，数量上依然是不足的。 其次，肿瘤患者血液中，不仅存在能抗癌的淋巴细胞，同时也存在一定比例的“唱反调”的、甚至促癌的淋巴结细胞，如果不加选择进行扩增，那么很有可能抗癌的淋巴细胞、促癌的淋巴细胞，互相抵消，最终结果就是没有疗效。 最后一个至关重要的原因，癌细胞不会坐以待毙，通过长时间的“苦心经营”，癌细胞已经在它的周围打造了固若金汤的“护城河”——肿瘤组织的周围，给抗癌的淋巴细胞设置了五花八门的路障和绊脚石，因此单纯将肿瘤患者血液里的淋巴细胞进行激活和扩增，这些淋巴细胞未必能全部顺利达到肿瘤周围；少数最终抵达目的地的抗癌勇士，也未必能如愿发挥最大的抗癌功力，长途跋涉、孤军奋战，多数抗癌淋巴细胞只能铩羽而归。 TCR-T疗法：真正值得期待的肿瘤免疫细胞治疗？ 【原理方面】 魔高一尺，道高一丈！新型TCR-T技术和原来的DC-CIK等老技术有何本质区别呢？关键词是：转基因！ 通过基因工程技术，给淋巴细胞安装一个人造的抗癌“大杀器”。这个“杀器”由多个部分组成： 首先，头部是一个能特异性识别癌细胞的“照妖镜”，头顶着这个”照妖镜”的淋巴细胞，随着血液和淋巴液，在身体各处流动的时候，一旦看到癌细胞，就会立刻警觉并启动后续一系列抗癌反应；有了这个“照妖镜”，淋巴结细胞就好比有了导航系统，可以精准地发现和锚定肿瘤组织。 其次，其尾部有一个能提供能源和动力的“发动机”，一旦抗癌的淋巴细胞发现了肿瘤，发动机启动，可以推动和促进抗癌的淋巴细胞不断激活、不断分裂，从而在肿瘤周围迅速产生数量巨大、活性增强的抗癌部队，一举歼灭癌细胞。 【疗效方面】 靶向NY-ESO-1的TCR-T技术，在晚期恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤中，显示出高达60%以上的有效率；靶向HPV病毒蛋白的TCR-T技术，在宫颈癌、头颈部鳞癌等实体瘤中，显示出50%以上的有效率； 靶向以MAGE-A3的TCR-T技术，用于食管癌、膀胱癌、宫颈癌、骨肉瘤等实体瘤中，均观察到少数成功的案例——截止目前，国内外有数十家创新型抗癌公司，正在研发和优化TCR-T技术。下图显示的是一位晚期宫颈癌患者，接受TCR-T技术治疗后，她脖子上的肿瘤转移灶完全消失的过程。
TIL疗法：首款治疗晚期实体肿瘤的免疫细胞技术？ 近期，美国药监局授予一款名叫LN-145的肿瘤免疫细胞治疗技术，突破性疗法资格认定；同时，同意研发该技术的公司，利用相对而言数目较少的II期临床试验数据，提交上市申请。一时间，国内外肿瘤免疫治疗学界，谨慎乐观地估计：LN-145，或将成为第一款正式获批上市，用于治疗晚期实体瘤的免疫细胞技术。 【原理方面】 LN-145其实这是一款TIL技术，翻译成中文就是“肿瘤浸润淋巴细胞”。 一句大白话概括这项技术，就是把肿瘤内部的抗癌淋巴细胞分选出来，激活和扩增后回输病人——乍一听，这不是和魏则西当时接受的DC-CIK技术非常相似？其实有两点本质区别： 首先，TIL技术是从手术切下来的新鲜的肿瘤组织里直接分离淋巴细胞，这些淋巴细胞跑到了敌人内部，虽然没有光荣完成抗癌伟业（毕竟肿瘤还是长起了），暂时吃了败仗，但毕竟在战场上和敌人短兵相接；它们对敌人的概况、优势以及部署，有基本的了解；对之所以打败仗，也有基本的反省。把这些淋巴细胞分离出来，在体外进行额外的培训并提供全新的补给，然后再把它们重新投入战场，那么“知耻而后勇”，这一次它们打胜仗的概率就大大提高了。 其次，TIL技术在抗癌淋巴细胞回输前，要用癌细胞做“钓饵”，精心筛选出真正能抗癌的部分。也就是，把吃了败仗的抗癌战士，从战场拉回军营后，除了集训和补给外，还要精力残酷的选拔，封杀其中已经被癌细胞的糖衣炮弹所腐化的内奸、淘汰其中战斗力较弱的残兵，然后才会重新送上战场。 下图是TIL技术抗癌，大致的流程图：
【疗效方面】 LN-145，在今年6月召开的美国临床肿瘤学年会上，大放异彩。 27名其他标准治疗均失败的晚期宫颈癌患者，接受了LN-145治疗，44%的病人肿瘤明显缩小、85%的病人疾病稳定，随访7.4个月后，半数以上的患者尚未出现疾病进展——这样的疗效数据，比其他疗法的有效率高数倍。 而LN-145治疗的不良反应，相对轻微：在度过最初1-2周由于化疗药预处理导致的骨髓抑制、恶心呕吐等常见副作用之后，LN-145回输本身极少导致严重的不良反应。 多靶点T细胞技术：挑战癌王，牛刀小试 7月20日，在美国肿瘤免疫细胞治疗年会上，贝勒医学院的Brandon G. Smaglo教授，展示了一项利用多靶点T细胞技术，治疗晚期胰腺癌的小规模数据。这项临床试验一共招募了18名胰腺癌患者，9名患者适合接受化疗的患者，6名患者是标准化疗已经失败的患者，3名患者是潜在可手术的患者。 【原理方面】 所谓的多靶点T细胞技术，就是从患者外周血中分离、筛选出能特异性攻击癌细胞的淋巴细胞，然后激活、扩增后回输。 这项技术和魏则西接受的DC-CIK技术本质的区别：该技术对外周血中的淋巴细胞，在体外先进行筛选，而不是一股脑的全部扩增；和TCR-T技术本质的区别是，该技术不涉及转基因改造，因此更多的专家和病人愿意接受，因为副作用可能更可控。 Brandon G. Smaglo教授这次用来治疗胰腺癌的多靶点T细胞技术，所选用的抗癌靶点，主要包括PRAME, SSX2, MAGEA4, NY-ESO-1和Survivin，凡是能攻击这5个靶点中任意一个靶点的淋巴细胞，都会被留下来，激活和扩增以后，回输给病人。 【疗效方面】 9名适合接受化疗的病人，接受了化疗联合多靶点T细胞技术治疗，2名患者治疗时间太短，还没到疗效评估的时候；2名患者无效，疾病进展；另外5名患者疾病稳定或者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失——7名疗效可评估的患者中，抗癌的控制率为71.4%。 6名标准化疗已经失败的病人，接受了多靶点T细胞技术治疗，3名患者疾病稳定。 3名潜在可手术的患者，在手术前接受了一次多靶点T细胞技术治疗后，顺利完成了手术，手术后继续接受多靶点T细胞治疗，同时配合常规的化疗作为巩固治疗。目前正在随访和复查中，没有病人出现疾病复发。 |
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