攻破癌症最难堡垒：努力了40年，KRAS突变终于有了突破

元代戏曲家关汉卿的这句名言，可谓家喻户晓：“我是个蒸不烂、煮不熟、捶不匾、炒不爆、响珰珰一粒铜豌豆”。

在肿瘤治疗领域，也有一位具有“铜豌豆”精神的著名选手：KRAS基因。

40年前，科学家就发现了KRAS基因突变可能和癌症发生有关。据统计，大约22%的癌症患者都有KRAS突变，尤其是胰腺癌（68%）、胆管癌（27%）和肺癌（17%）……

所以，如果有药物抑制KRAS突变，就能治疗让这些患者。

曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼、玻玛西林……但全部失败了。

因此，很多人认为：KRAS基因没有成药性，根本没有药物可以降服它，是undruggable的靶点。这跟KRAS蛋白的结构有关系，它就像一个网球（铜豌豆），结结实实，没啥弱点。

可喜的是，在人类持续不断的努力之下，KRAS这座堡垒终于被轰开了几个小口。最近几年，多个靶向或者免疫治疗药物，在KRAS突变患者身上展现了“优秀”的临床数据。

1. 三大靶向药：AMG510、BGB-283和MRTX849

在6月初召开的全球最顶尖的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，两款针对KRAS的靶向药吸引了全世界的关注：AMG510和MRTX849。

1.AMG510：控制率近80%

AMG510是由安进公司研发的一种新型小分子抑制剂，通过将KRAS^G12C锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS^G12C突变。据了解，安进公司通过筛选了六百多个化学分子后，才得到AMG510这个小分子抑制剂。

在ASCO会议上，安进公司也公布了AMG510的一期临床数据；招募了经≥2线治疗的含有KRAS^G12C突变的晚期实体瘤患者35例（14例非小细胞肺癌患者﹑19例结直肠癌患者﹑2例其他类型肿瘤患者），分成四组，分别接受AMG510每日1次180mg﹑360mg﹑720mg﹑960mg治疗。研究的主要终点为安全性，次要终点为药代动力学客观缓解率（ORR）﹑应答持续时间和无进展生存期（PFS）。

临床数据显示：在可评估的29位患者中，总体客观有效率为17.24%，疾病控制率为79.31%，并且疗效持续。尤其值得一提的是，其中10位非小细胞肺癌患者，5位患者达到客观缓解（PR），4位病情稳定（SD），疾病控制率达到90%。

AMG510针对KRAS突变肺癌患者的临床数据

8月初，安进公司更新了AMG510的临床数据，发现一位及直肠癌和一位阑尾癌患者达到了临床缓解；

9月中旬，在世界肺癌大会（WCLC）上，安进公司更新了AMG510对KRAS突变的肺癌患者的临床数据：23位患者，临床有效率48%，控制率100%。参考：2019最火抗癌药：AMG 510，打破KRAS无药可用魔咒，控制率100%

所以，目前AMG510已经在KRAS突变的肥效细胞肺癌、肠癌和阑尾癌种有了初步疗效，前景可期。

2.MRTX849：临床开启，期待数据

除了AMG510，还有一个针对KRAS^G12C代号为MRTX849的药物，由MiratiTherapeutics研发。MRTX849是一个口服的小分子抑制剂，与KRAS^G12C不可逆共价结合，具有高度选择性。

MRTX849的原理

目前，MRTX849的临床试验正在招募中，临床试验代号NCT03785249，国内暂时还没有，需要出国。针对的癌症类型包括非小细胞肺癌、结直肠癌和其它实体肿瘤。

3.BGB-283：曲线救国，小荷才露尖尖角

外国公司如此致力于打败KRAS突变，我们也不甘落后。早在2017年的ACCR年会上，百济神州就公布了其新药BGB-283针对KRAS突变癌症患者的小规模临床实验数据：

• 针对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率达到了100%；
• 对有KRAS突变的肠癌，疾病控制率为60%；
• 对KRAS突变的肺癌，疾病控制率为50%，有效率为16.7%

BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，与前面所说的KRAS^G12C抑制剂不同，它虽然不直接抑制KRAS^G12C，但可以通过“曲线救国”的方式同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”。

2. 免疫治疗：PD-1抗体和细胞免疫治疗

除了靶向治疗，针对KRAS突变的免疫治疗也有值得关注的一些进展。

1.KRAS突变的肺癌：更容易从PD-1治疗中获益

多个PD-1抗体针对肺癌的临床数据显示，KRAS突变的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。比如在在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中^[1]，研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者疗效更好。具体数据如下：

数值越小，越能从PD-1抗体中获益

2.免疫细胞治疗：曙光初现

2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg教授在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。

这是一位肠癌肺转移的患者，肺部一共有10个病灶。医生通过手术切除了肺部的三个病灶，最大直径分别是0.6cm/0.8cm/1.0cm。然后将这些肿瘤组织切碎，放到小瓶子里培养肿瘤里面的T细胞，最后得到了24份细胞。在培养T细胞的同时，他们还对患者的肿瘤组织进行了测序（全外显子 转录组测序），找到了肿瘤组织特有的基因突变，包括KRAS G12D突变。

然后，科学家做了一堆的实验，从24份细胞里面找到了3份可以跟KRASG12D反应的细胞，然后继续培养这3份细胞，进行细胞回输。

40天之后，患者接受CT检测，发现剩下的7个病灶都在缩小，一直持续了9个月。然后突然发现其中一个病灶变大了，医生们毫不犹豫的把病灶切除，之后的4个月患者的肿瘤依然没有进展。详情参考：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果

目前，美国已经开始一些针对KRAS突变的细胞治疗的临床试验，比如NCT03745326和NCT03190941。（咚咚提醒：目前，美国的细胞治疗一般只招募美国公民或者持有绿卡的国际患者。）

所以，AMG510是第一个进入临床阶段的特异性针对KRAS^G12C抑制剂，从目前研究结果看是很有希望的，MRTX849和BGB-283的临床疗效也值得期待。在免疫治疗方面，PD-1/PD-L1抗体已经在国内上市，但我们更期待细胞治疗技术的突破，给更多患者带来更好的疗效。

KRAS作为致癌基因的头号元凶，经过近40年的研究探索，科学家们终于找到了可能攻克它的药物，期待未来有更多研究能解决这个“trouble”，我们也将持续关注。

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参考文献：

1. Borghaei, H., et al.,Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

2. Eric Tran, et al.,T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer . N Engl J Med2016;375:2255-62.