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2019年ESMO年会在9月27日于巴塞罗那拉开帷幕。在大会第一天就已火力全开，多项意义重大的临床研究公布，协力将难治性肿瘤的疗效推向新高。靶向、免疫治疗迎来不少突破，目前报道的癌种涉及肝胆癌、肺癌、乳腺、黑色素瘤、膀胱癌、结直肠癌和卵巢癌，速来随小编跟上世界肿瘤诊治步伐。 01 一、肺癌：双免疫一线成功！KRAS突变传奇再现！  1.肺癌一线O+Y双免治疗获阳性结果引领肺癌无化疗时代开启 Checkmate227：O药+ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌 肺癌免疫方面，今天最重要的研究就是III期临床研究CheckMate -227第一部分最终结果，这一研究评估了欧狄沃联合低剂量伊匹木单抗用于一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。 欧狄沃联合低剂量伊匹木单抗达到了研究的独立共同主要终点，即PD-L1≥1%的患者中的总生存（OS）期。
这是首个也是唯一显示与化疗相比，双免疫联合治疗用于非小细胞肺癌一线治疗能够为患者带来显著生存获益的临床研究。为肺癌一线无化疗时代添一把火，新的希望所在。 2.AMG510治疗KRAS肺癌 今年ESMO大会上，安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效 。 在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，7名（54%）达到部分缓解，6名（46%）达到疾病稳定，疾病控制率为100%。 3. ASCEND-7研究：赛瑞替尼对有症状或进展期ALK脑转移的疗效 ASCEND-7确定了赛瑞替尼750mg剂量，这次2019ESMO公布对脑转移的疗效。脑转移患者 分为ARM1：接受过脑布放疗/ALK抑制剂；ARM2：未接受过脑部放疗/接受过ALKi；ARM2：接受过脑部放疗/未接受过ALKi；ARM4：没有接受过脑部放疗或ALKi。 ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的颅内ORR分别为31.0%、42.5%、41.7%和61.4%。 ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的中位DOR分别为10.8月、12.8月、NE、9.2月。 ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的中位PFS分别为7.2月、5.6月、NE、7.9月 研究者最后汇总了5大ALK抑制剂对脑转移的疗效。入组差异大，不能横比  4.六种ROS1靶向药对于各种ROS1融合类型的IC50值，新秀repotrectinib称霸 ROS1近几年的地位不断提升，与ALK基本持平。药物也相应增加了很多。包含6种，克唑替尼、劳拉替尼、恩曲替尼、赛瑞替尼、卡博替尼以及新秀repotrectinib。下面的汇总表格展示了对各种融合的IC50值，我们可以看到，新秀repotrectinib的广泛高敏感性，有ROS1霸主风范，期待该药尽快上市！
5. IMpower110：阿特珠单抗单药治疗PD-L1高表达NSCLC的中位OS优于化疗（20.2月vs13.1月） IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组患者572名初治患者，这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。入组患者按照1:1随机分组，分别接受，试验组：阿特珠单抗 1200mg，每三周一次；对照组：顺铂/卡铂+培美曲塞或顺铂/卡铂+吉西他滨，每三周一次。 TC1/2/3或IC1/2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥1% TC2/3 或IC2/3 ：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥5% TC3：肿瘤细胞PD-L1表达≥50% IC3：肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10% WT：野生型 研究结果显示，与化疗相比，阿特珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌：在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。
在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位总生存期为18.2个月，化疗组的中位总生存期为14.9个月。
PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为7.2个月VS5.5个月； TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿特珠单抗组VS化疗组的中位PFS为5.7个月VS5.5个月。
从公布的数据来看，相较化疗，阿特珠单抗一线治疗PD-L1高表达患者延长生存获益明显，常见的不良反应为贫血、恶心、便秘、中性粒细胞减少等，大多温和可控。该研究还会继续进行，阿特珠单抗治疗PD-L1低表达患者的获益如何，我们也期待后续相关数据的分析公布。 6. TMB高低影响K药单药治疗NSCLC的生存时间 研究者将keynote 010 和keynote 042研究中NSCLC分为tTMB（组织TMB）≥175mut/exome和tTMB<175mut/exome组。 keynote 010试验中K药单药对比化疗治疗PD-L1阳性经治的NSCLC，tTMB≥175时，K药组和化疗组的中位OS差异显著（14.1月vs7.6月）；tTMB<175时，两组无显著差异（9.3月vs7.2月）
keynote 042试验中K药单药对比化疗治疗PD-L1阳性初治的NSCLC，也是tTMB≥175时，K药组和化疗组的中位OS差异显著（21.9月vs11.6月）；tTMB<175时，两组无显著差异（12.0月vs12.3月）
02 二、肝胆癌：PD1及靶向多口突破 1.PD1单药挑战肝癌一线：O药竟与索拉非尼不相上下，亚裔和病毒感染可以从O药获益！ ESMO大会上公布了CheckMate459研究结果，为PD1一线治疗晚期肝癌带来3期试验数据。该研究纳入了未经治的晚期肝癌患者，随机分为PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）组或索拉非尼组。共纳入743例患者，其中亚洲患者占了40%。
该研究的主要研究终点OS（总生存期）显示，O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月（16.4个月 vs 14.7个月，P=0.0752），虽未达到预设的P值，但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益，意义非凡。无论是1年或2年生存率，O药都优于索拉（60% vs 55%，37% vs 33%）。 在一线对比索拉中，O药的生存获益趋势其实比仑伐替尼更大（O药HR=0.85，仑伐HR=0.92），当然这也只是间接对比。
亚组分析显示，对于亚裔患者，O药的OS获益明显优于索拉非尼（HR=0.74，95%CI=0.56-0.98），另外病毒感染（乙肝、丙肝）的患者也可以从O药得到生存获益（HR=0.71，0.77）。这意味着，对于乙肝高发的中国患者，一线用O药治疗的生存获益可能是明显优于索拉非尼，非常期待后续亚组的报道，盼望O药能成为中国肝癌一线“特效药”。
无论PDL1表达如何，O药都能延长中位OS，PDL1阴性（＜1%）的OS对比为16.7 vs 15.2个月，PDL1阳性（≥1%）为16.1 vs 8.6个月。 另外，疗效上O药也优于索拉。O药的ORR（客观有效率）为15%，索拉为7%，其中O药组还观察到4%的完全缓解CR。
两组分别有38%（O药）及46%（索拉）的患者接受了后续治疗。索拉非尼组中的患者，有20%（76/372）接受了免疫治疗，这也可能缩小了O药与索拉两组OS差距。
安全性方面，O药组的不良反应（AE）比索拉更少。两组3-4级AE发生率分别为22%（O药） vs 49%（索拉），PD1治疗将严重副反应的发生降低了一倍。
综上，在一线治疗肝癌的头对头PK中，相比索拉非尼，O药在OS，ORR及CR率都观察到有临床意义的改善，并且在大部分亚组中都观察到OS延长。另外，O药还具备安全性更佳，生活质量改善及治疗负担的减轻。O药不失为肝癌一线的免疫治疗开拓先锋。 2. FGFR新药pemigatinib后线治疗胆管癌，ORR达36% 晚期胆管癌FGFR靶向新药Pemigatinib数据在大会上重磅公布。在FIGHT-202二期研究中纳入了经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排，B是其他FGFR突变，C是非FGFR突变，都用Pemigatinib治疗。共分析了145例患者的疗效，其中队列A的疗效最好。
15%的肝内胆管癌中发现有FGFR2融合/重排，这部分患者的ORR 为36% （包括2.8%的CR率），DCR为 82%，中位DoR（疗效持续时间）为7.5m个月。结果非常亮眼。
队列A（FGFR融合/重排）的中位PFS为 6.7 个月。
中位OS为21.1个月。
对于FGFR融合/重排晚期胆管癌患者，Pemigatinib展现了非常好的疗效及生存，为胆管癌患者带来新希望。 3.阿特珠单抗+贝伐单抗一线治疗肝癌的1B期研究结果 在一项1b期研究中纳入未经治的晚期肝癌患者，使用PDL1单抗T药（阿特珠单抗）±贝伐单抗进行治疗，分为A臂（阿特珠+贝伐）和F臂（阿特珠+贝伐vs阿特珠）。
之前Arm A单臂的结果显示 ORR达到36%。
这次报道了F臂的主要终点PFS，阿特珠加入贝伐后显著提升，为5.6 vs 3.4个月（P=0.01）。免疫联合抗血管或是晚期肝癌一线治疗的未来发展趋势。
03 三、乳腺癌：一大成功，两大失利 1.abemaciclib+曲妥珠单抗±氟维司群三药方案击败传统化疗方案成功引领无化疗时代 MonarcHER研究：CDK4/6抑制剂abemaciclib+曲妥珠单抗±氟维司群对比曲妥珠单抗+标准化疗三线治疗HR+、HER2+晚期乳腺癌的一项II期临床研究。 这个研究设计非常大胆，通过内分泌和HER2靶向的联合来挑战传统化疗，是无化疗时代的大胆探索尝试。如果成功，临床意义重大。对乳癌治疗的影响也将是有划时代意义的。
临床设计如下：既往至少接受过2种抗HER2治疗未进行过CDK4/6药物治疗的晚期HER2+HR+乳癌患者，随机分组至A、B、C三组。A组：abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群；B组：abemaciclib+曲妥珠单抗；C组：曲妥珠单抗+化疗。
在主要研究终点PFS上，abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群比传统的曲妥珠单抗+化疗有了明确的统计学意义的提升，分别为8.32:5.69个月。而abemaciclib+曲妥珠单抗组相比传统的曲妥珠单抗+化疗，PFS上并无差异，分别为5.65:5.69个月。展示出无化疗三药方案abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群在HR+、HER2+晚期乳腺癌的强大实力，打破化疗常规，石破天惊，引领出无化疗乳癌治疗时代。
有效率上，整体趋势与PFS完全一致，abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的三药无化疗方案的有效率要明显高于其他两组方案，完胜传统化疗方案，三组ORR分别为32.9%：13.9%：13.9%。再次证实了三药无化疗方案对于三阳患者的绝对优势地位。
2.K药2线/3线挑战三阴乳癌，失败！ Keynote119研究：K药对比传统化疗2线/3线治疗晚期三阴乳癌患者。 在诸多成功研究中，K药2线之后单挑三阴乳癌的研究不幸折戟，主要研究终点OS无论在PDL1表达阳性和阴性的患者中，都没有表现出统计学提升。乳癌的免疫发展再次受创。
3.阿特朱单抗联合TDM1并没有比单纯的TDM1对乳癌疗效更高，惨败！ KATE2研究：阿特朱单抗+TDM1：TDM1治疗经治HER2+乳癌。 又是一个乳癌失败的惨案。免疫的加入未对这类患者起到助益，1+1=1，可惜！
04 四、膀胱癌：新药新方案 1.靶向+免疫一线治疗无法耐受膀胱癌患者，高达71%的有效率！ EV103研究：enfortumab vedotin+K药一线治疗无法耐受铂类的晚期尿路上皮癌患者。 这是一个新的联合方案，特点是靶向+免疫，无任何化疗，挑战不能耐受化疗的膀胱癌患者。首先介绍一下这个方案中的两种药物，enfortumab vedotin是2018.3上市的膀胱癌的一种ADC型药物，药物共有两种成分，微管破坏剂MMAE和抗Nectin-4单克隆抗体连接。K药大家比较熟悉，作为尿路上皮癌患者铂类耐药后的获批免疫药物。那这两种药物联合的新方案会有怎样的效果呢？
结果显示：有效率高达71%、疾病控制率高到93%，其中13%的患者出现完全缓解。这么强悍的数据在化疗时代的膀胱癌史上都甚少见。令人为之振奋。不想化疗的膀胱癌患者可以看过来。
2.靶向TROP2的新型ADC药物sacituzumab goviteca 治疗晚期膀胱癌，74%患者肿瘤缩小。 膀胱癌近几年的ADC型药物众多，此次又新爆了一个针对TROP2靶点偶联伊立替康的ADC药物，治疗晚期膀胱癌，74%的患者肿瘤缩小，非常不错的数据。
05 五、黑色素瘤：双免疫数据耀眼 1. Opdivo+Yervoy双免疫一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率过半！Checkmate067：Opdivo+Yervoy双免疫一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率报道 PD1单抗和CTLA4单抗同属于免疫检查点的药物，二者具有协同作用。经典代表方案opdivo+ipilimumab早年已获批晚期黑色素瘤的治疗，且疗效明显优于单药的免疫。此次ESMO报道了该研究的5年长期生存率。结果显示：双免疫组高达52%！一半患者活过5年，震撼！
而且根据患者LDH的高低来划分患者群，正常高值之下的LDH水平的患者5年生存率更高，可飚至60%。而高LDH的患者5年生存率明显减低，只有36%。LDH与体内肿瘤负荷量相关。
2. Opdivo+Yervoy双免疫治疗脑转移黑色素瘤患者呃，颅内有效率51%。 在这里，也报道一个双免疫治疗76例脑转患者的结果。结果显示，nivolumab+ipilimumab颅内有效率为51%。也是相当高水平的颅内控制率。
06 六、结直肠癌：KRAS的靶向突破 1.KRAS G12C突变神药AMG510报告结肠癌数据结果 今年ESMO大会上，安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效 。此次最新数据首次证实了AMG510在结直肠癌（CRC）和阑尾癌中显示出抗肿瘤活性。 在55名能够评估疗效的患者中：有29名CRC患者，其中12名CRC患者接受了剂量为960 mg的AMG 510治疗。1名患者达到部分缓解，10名患者达到疾病稳定，疾病控制率为92%；目前仍然有10名患者在接受治疗。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，7名（54%）达到部分缓解，6名（46%）达到疾病稳定，疾病控制率为100%。在2名能够被评估的阑尾癌患者中，1名达到部分缓解，另1名疾病稳定。
07 七、卵巢癌 1.PAOLA研究：一线化疗维持再加筹码,奥拉帕利+贝伐单抗一线维持，相比贝伐单药维持，有统计学意义的疗效改善。 PAOLA研究，在晚期上皮性卵巢癌采用贝伐单抗+TP方案治疗后，分别采用奥拉帕利+贝伐单抗维持治疗或贝伐单抗单药维持治疗。结果显示，两药维持能够明显提高患者的PFS，分别为22.1:16.6个月，HR=0.59，P＜0.0001，统计学意义显著。HRD阳性及BRCA突变的患者受益最大。该研究的成功为一线维持再添新高度，牛气！
2. PRIMA研究：尼拉帕利作为高复发风险卵巢癌一线含铂化疗后的维持治疗。 PARP抑制剂作为维持治疗不断上提，目前已到达一线战场，结果也非常喜人。
总体人群的PFS，尼拉帕利与安慰剂维持治疗相比，PFS分别是13.8:8.2个月，HR=0.62.这种获益趋势在具有同源重组修复的患者群中更加明显，HR=0.43.
该结果与奥拉同出一辙，坚定了PARP在一线维持的应用性。
3.卵巢癌免疫治疗汇总数据一张
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