【综述】造血干细胞移植后胸腔漏气综合征

文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(6): 451-454

DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 06. 009

作者： 兰学立 李海潮

单位：北京大学第一医院

摘要

胸腔漏气综合征（TALS）是造血干细胞移植（HSCT）的一种少见并发症，与移植物抗宿主病（GVHD）和HSCT后迟发性非感染肺部并发症（LONIPC）密切相关。在LONIPC中，闭塞性细支气管炎（BO）和间质性肺病（ILD）是TALS的常见病因。TALS的发生是HSCT预后不良的独立危险因素，治疗反应差，其中与ILD相关的TALS较BO相关的TALS预后更差。积极防治GVHD以及对高危患者的早期识别是预防TALS的关键。

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是指对具备适应证的患者进行大剂量化疗和（或）放疗（预处理）后输注异体或自体造血干细胞，以重建造血系统的治疗方法，是多种血液系统恶性肿瘤或其他血液系统疾病的首选治疗。HSCT容易出现肺部并发症，其发生率约为40%~60%。肺部并发症约占HSCT总死因的50%，是引起病死率增加的独立危险因素^[1,2,3,4]。胸腔漏气综合征（thoracic air-leak syndromes，TALS）是近年来观察到的HSCT的一种少见并发症^{[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]}。TALS指各种原因导致气体从肺泡内漏出而出现的一组临床综合征。根据漏出气体分布的部位可分为：纵隔气肿、皮下气肿、间质气肿和气胸。

通过PubMed检索到2004—2018年间有关HSCT后发生TALS的文献共11篇^{[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]}，其中论著6篇，个案报道5篇，共报道TALS 60余例，总发病率为0.83%~3.2%，主要与移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）和HSCT后迟发性非感染肺部并发症（Late onset noninfectious pulmonary complications，LONIPC）密切相关。肺部感染是TALS的少见原因，仅见于少数个案报道^[11,12]。TALS是HSCT患者预后不良的独立危险因素，病死率约为61%~100%^{[5,6,7, 9, 13]}，1年生存率为（48.5±12.1）%，3年生存率为（18.2±14.6）%^[7]。因此有必要加强对HSCT后发生TALS的临床表现、危险因素和发生机制的认识，以提高TALS的预防和治疗水平。

一、TALS的临床及影像学表现

TALS的临床表现轻重不一，主要与发生速度、积气部位、积气量、是否合并张力性气胸等因素有关。少量积气者可无症状，出现纵隔内大量积气或合并有张力性气胸时情况严重，甚至危及生命。肺间质气肿可引起通气和换气功能障碍，出现低氧血症。

TALS的胸部X线表现包括颈胸部皮下线型低密度透亮区、气体将膈肌顶部与心脏分开形成'连续横膈征'、气体聚集在下纵隔左缘与左横膈上形成'V'字形，称'Naclerio′s V征'。胸部CT可见环绕纵隔内血管分布的气影，筋膜间隙内气体向皮下扩散形成皮下气肿；气体环绕在心包周围形成低密度透亮区，即心包周围气肿；气体沿支气管血管周围组织向肺内推移，在支气管血管鞘周围形成低密度透亮区即间质气肿；气体漏入胸膜腔则表现为气胸。除此之外，还可以观察到与TALS相关的肺部基础疾病的影像学征象，如与小气道疾病相关的支气管壁增厚、支气管扩张、气体潴留征，以及与肺间质疾病相关的弥漫分布的网格、蜂窝及磨玻璃影。

二、发病机制与病因

TALS发生的主要机制为Macklin效应^[15]，由Macklin于1944年提出，即随着肺泡跨壁压增加，肺泡过度膨胀，最终导致肺泡破裂，漏出的气体随压力梯度沿支气管血管间隙向肺门扩散，形成间质气肿，之后沿着压力梯度到达纵隔，形成纵隔气肿。引起肺泡跨壁压增加的因素包括肺泡腔内压力增加和（或）胸膜腔负压增加。前者主要见于小气道病变的单向阀效应以及正压通气等，'单向阀效应'指各种原因导致的小气道狭窄，在吸气时受胸腔负压的影响狭窄改善，而呼气时受胸腔正压影响狭窄进一步加重，气流受限，进而导致肺泡腔内压力增加，肺泡过度膨胀；胸膜腔负压增加主要见于肺间质病、肺不张等。在上述病变的基础上，剧烈咳嗽或深呼吸时肺泡跨壁压进一步增加，是发生TALS的诱因。目前认为HSCT患者发生与LONIPC密切相关，常常伴有以下肺部疾病。

1．闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）：

BO又名缩窄性细支气管炎（constrictive bronchiolitis，CB），是一种不可逆的阻塞性气道疾病，病理表现为细支气管黏膜下纤维化、小气道向心性狭窄或闭塞，伴或不伴有气道慢性炎症。BO目前被认为是唯一的肺部GVHD表现，占HSCT患者的2%~26%，大多发生于移植后3个月~2年^[16]。目前BO的发生机制仍不明确，作为cGVHD在肺部的表现推测可能与产生自身识别的CD₄₊和CD₈₊ T淋巴细胞攻击小气道导致纤维化有关。具体机制包括：（1）中枢免疫耐受受损^[17]：中枢免疫耐受是指在T细胞、B细胞等适应性免疫应答细胞的发育过程中，遇到自身抗原后所形成的免疫耐受现象,所谓'阴性选择'。HSCT后供体CD₈₊ T细胞通过破坏受体胸腺髓质上皮细胞，抑制'阴性选择'，导致自身反应性CD₄₊ T细胞产生，有研究结果显示，在BO患者的细支气管周围聚集大量CD₄₊ T淋巴细胞；（2）B细胞活化和自身抗体产生^[18]：近些年研究结果显示，cGVHD患者血清中B细胞活化因子（B-cellactivating factor，BCCF）水平升高，活化的B细胞可分泌自身抗体，BO的动物研究结果显示B细胞分泌的IgG2c在细支气管周围和血管周围沉积；（3）小气道炎症及纤维化形成^[19]：聚集在小气道周围的炎性细胞和自身抗体沉积导致局部炎症反应，纤维化是部分炎症反应的终末阶段，主要由胶原纤维替代正常组织导致局部组织结构改变。炎症反应后发生气道纤维化的机制不详，已有研究结果表明血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGF-R）参与纤维化的过程。BO患者可检测到针对PDGF-R的刺激性抗体产生，这些抗体直接作用于PDGF-R，通过ERK1/2-ROS通道刺激Ⅰ型胶原基因α1和α2表达，促进成纤维细胞的增殖。纤维化是cGVHD的特征，除小气道纤维化，还包括皮肤纤维化，唾液腺、泪腺以及胆管上皮纤维化。

Vogel等^[5]对300例HSCT患者进行了为期5.5年的随访，结果2.3%（7/300）的患者发生TALS，其中6例诊断为BO，TALS在BO中发生率高达20%（6/30）。另一项对282例HSCT患者的研究结果显示，3.2%（9/282）的患者发生TALS，9例患者均诊断为BO，占BO患者总数的64%（9/14）^[13]。TALS的发生距HSCT平均时间为420~475 d，距BO诊断的平均时间为74~305 d^[6,7, 13]。近年的文献报道BO患者2~3年平均生存率为60%~75%^[20]，若发生TALS则3年生存率仅为（18.2±14.6）%^[7]。发生TALS的BO患者，22%~33%死于TALS急性期，33%~50%死于TALS吸收后的慢性呼吸衰竭^[5,6,7]。笔者推测TALS可能发生在BO相对早期，因为此时患者的肺活量相对较大，肺泡内压增加明显，引起肺泡过度膨胀的可能性更大，随着病情的进展，患者的肺活量逐渐下降，肺泡腔内压的增加有限，因此，后期反而不易发生TALS。此时，更重要的效应是影响通气功能，多数患者最终死于呼吸衰竭。

2．间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）：

ILD是另一类易发生TALS的肺部疾病^[21]。主要与预处理时放化疗导致的肺损伤有关^[22]。'预处理'是指HSCT前对患者进行大剂量放、化疗和免疫抑制治疗，最大限度清除异常细胞或肿瘤细胞，清除免疫细胞，保证造血干细胞顺利植入。部分研究结果显示ILD与GVHD也存在相关性^[23]，占HSCT后LONIPC的12%~60%^[24,25]。与HSCT相关的ILD的病理类型包括弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）、淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、胸膜弹力纤维增生症（pleuroparenchymal fibroelastosis，PPFE）等。其中DAD纤维化期、PPFE和BOOP与TALS关系最为密切^{[5,6,7,8,9,10, 14]}。Toubai等^[14]对213例HSCT患者的研究结果显示，5例（2.3%）发生TALS，均合并GVHD，病理均证实存在肺纤维化。该组患者发生TALS距HSCT的平均时间为（202±769）d，5例患者全部死亡，中位生存时间为28（7~195）d。Ishii等^[9]报道HSCT后发生PPFE相关TALS5例，5例患者中仅有1例存在局部皮肤GVHD，其余4例均未合并GVHD，该组患者发生TALS距HSCT的平均时间为（2 064±1 261）d，5例患者均死亡，平均生存时间为（642±447）d。上述研究结果表明间质性肺病相关的TALS较BO相关的TALS预后差、病死率高。

三、危险因素

TALS的危险因素主要包括以下3个方面：（1）GVHD：目前研究显示94%~100%的TALS患者合并GVHD^{[5,6,7,8, 10,11,12,13,14]}。BO作为GVHD的肺部表现已为大家所熟知^[26]，除此之外，可能与GVHD相关的不同类型的肺间质病^[14]也可引发TALS。（2）预处理方案：用于预处理的化疗药物和全身放射治疗会引起肺损伤^[22]，受累肺组织发生炎症反应，于修复期出现肺间质纤维化，从而增加TALS的发生风险。（3）性别及年龄因素：青年男性肺活量相对较大，剧烈咳嗽或深呼吸时肺泡跨壁压增加，是TALS的高发人群。

四、治疗与预防

由于TALS的发生与GVHD的严重程度密切相关，首先需要对GVHD进行评价，并积极治疗，包括激素和免疫抑制剂的使用。此外，针对GVHD的发生机制，近些年CD₂₀单抗^[27]、酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）^[28]、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）拮抗剂^[29]等药物已进入Ⅱ期临床试验。但针对GVHD的治疗可否改变TALS的预后尚不清楚。当气胸量超过20%或发生张力性气胸时，需要进行胸腔闭式引流。尽管如此，TALS的近期和远期预后均较差，因此针对高危人群的预防尤为关键。TALS高危人群包括青年男性、HSCT后发生GVHD、出现BO或间质性肺病等肺部并发症。高危患者需要避免剧烈咳嗽、深大呼吸等动作，包括慎重申请肺功能检查，有临床报道高危人群进行肺功能检查可引发TLAS^[30]。

总之，TALS是HSCT的少见并发症，与GVHD严重程度和LONIPC密切相关。在LONIPC中，BO和间质性肺病是TALS的常见病因。TALS的发生是HSCT预后不良的独立危险因素，治疗反应差，其中与ILD相关的TLAS较BO相关的TALS预后更差。积极防治GVHD以及对高危患者的早期识别是预防TALS的关键。

参考文献（略）

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