乳腺癌获批及在研ADC药物汇编

生物_医药_科研 2019-10-01

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抗体偶联药物结合是一种非常有用的的癌症治疗方法，它结合了单克隆抗体药物的特异性和经典化疗药物的细胞毒性，至少在理论上提高活性和降低毒性。

Trastuzumab-emtansine(T-DM1)在HER2阳性乳腺癌转移早期治疗的成功带来了巨大的希望，后来由于早期治疗((KRISTINE试验)和联合帕妥珠单抗pertuzumab(Marianne试验)的失败而破灭。同时乳腺癌中ADC的发展也遭受了其他挫折，其他药物，如MM-302的失败，以及一些项目(XMT-1522，ADCT-502)的暂停，使得ADC药物研发一度停滞。

依然有很多企业再继续推进ADC药物的研发，临床，也有积极的结果展示，未来ADC药物依然有很好的前景。

ADC药物：由抗体、细胞毒素、偶联链三个因素组成。各自特点本文不做赘述。

已经获批的ADC药物-Trastuzumab-Emtansine（罗氏）

图片来源参考文献1

特点：

T-DM1是迄今为止唯一被批准用于乳腺癌的ADC。

它建立在与HER 2受体结合的单克隆抗体trastuzumab上，有效载荷是emtansine(DM1)，它是Maytansine的衍生物。

DM1是微管蛋白聚合的一种有效抑制剂。微管蛋白是细胞分裂所必需的，可导致细胞凋亡。Maytansine被测试为一种抗癌药物，但其疗效非常有限，毒性很大

T-DM1通过非还原的硫醚与trastuzumab中的赖氨酸连接，平均药物抗体比率(DAR)为3.5。

下图为T-DM1在早期和恶性乳腺癌临床研究

在研的治疗乳腺癌的ADC药物

Anti-HER2

XMT–1522（Mersana Therapeutics）

XMT-1522是建立在单克隆抗体(HT-19)基础上的一种ADC，该单克隆抗体不与trastuzumab或pertuzumab竞争表位结合，并与一种Areistatin类似物(Dolaflesin)结合，临床前在HER 2+和HER 2-体外和体内模型中均有活性。

XMT-1522因其高DAR(约12)而闻名，它是通过聚合物连接剂获得的.Dolaflexin能穿过细胞膜杀死周围的细胞，它的独特之处在于，一旦在细胞内释放出来，就会被代谢成一种静止的细胞毒性代谢物，而这种代谢物无论如何也无法离开细胞，从而产生最初的短暂而明显的旁观者效应。

该药物虽然早期的安全数据没有显示出明显毒性，但最近发生了一起死亡事件，导致该公司暂时停止了临床研究，尽管随后恢复了试验NCT 02952729)。2019年其合作者武田制药终止了合作。

SYD985（Synthon )

SYD985是一个由trastuzumab和合成的duocarmycin类似物组成，由一个可cleavable link结合而成。一旦摄取，有效载荷被释放，导致不可逆转的DNA损伤和细胞死亡。

此外，可以在细胞外发生分裂，毒素被释放到微环境中。在临床前的实验中，SYD 985被发现比T-DM1更有效，并通过旁观者杀伤显示了对低HER2细胞的细胞毒性。包括晚期乳腺癌患者在内的Ⅰ期试验(Nct 02277717)的乳腺癌队列的结果表明(见表2)，低HER2和HER 2+(包括以前接触过pertuzumab和T-DM1)都有反应。眼部并发症(结膜炎25%，泪液增多19%，干眼症29%，角膜炎19%，视力模糊11%)。SYD985获得了FDA的快车道认证，目前HER2-乳腺癌患者(Nct 03262935)正在进行一项III期研究((TULIP)。

Trastuzumab Deruxtecan (DS8201a)第一三共

Trastuzumab deruxtecan，结合抗HER 2抗体和exatecan衍生物，不仅可以杀死靶细胞，而且可以杀死周围的细胞(旁观者效应)，还有一些体内模型证据来证实这一假设：第一阶段的剂量增加试验，然后是剂量扩张，包括HER2(T-DM1预处理)和HER2-低晚期乳腺癌。疗效显著，HER2+和HER 2−病例的疾病控制率分别为93.9%和85.3%。然而，值得注意的是，安全性结果提示间质性肺病(ILD)是DS8201a的一种副作用，最近对448例治疗患者的7项试验进行了联合分析，结果显示，高达9.8%的患者发展为3级或更高水平的ILD。trastuzumab deruxtecan目前正在两期3期试验中测试。在NCT03529110中，500例晚期HER2疾病患者，taxane 和 trastuzumab单抗治疗失败，将随机分为T-DM1和trastuzumab deruxtecan两组。在NCT 03523585中，600例晚期HE2病患，T-DM1失败，将随机分为trastuzumab-deruxtecan, trastuzumab + capecitabine, 和 lapatinib + capacitabine.。进一步的试验包括试验结合免疫疗法(NCT 03523572)。

MM-302

MM-302 ADC，将抗HER2单克隆抗体与脂质体doxorubicin偶联。MM-302设计背后的目标是为了通过更好的靶向性，使用更高剂量的anthracycline。早期临床前研究证明MM-302的活性优于anthracyclines 和脂质体 doxorubicin。此外，证据表明MM-302和曲妥珠单抗具有协同作用。

虽然第一阶段的数据显示，HER2阳性乳腺癌的有活性，且没有任何心脏毒性的证据，但是第二阶段的HERMIONE研究未能发现任何受益，导致IDMC研究结束。HERMIONE随机病例MM-302+ trastuzumab，化疗(吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨)+ trastuzumab。

MEDI 4276（Medimmune/AZD）

MEDI4276是一种双特异性抗体ADC，其目标是两个不同的表位在HER2胞外结构域，包含39SFv和trastuzumab sc FV表位，比单用trastuzumab更深地抑制癌细胞增殖。

此外，双结合导致受体迅速内化和溶酶体破坏——并使抗体成为有价值的载体。初次体外和体内异种移植

模型已经显示潜力。第一阶段剂量上升，然而，试验并没有显示出大量的乳腺癌反应。此药物未来不可知。

RC48-ADC（荣昌）

将一种人源化的抗HER2单克隆抗体(Hertuzumab)与Areistatin衍生物结合，只在溶酶体内释放一次毒素。在细胞系和体内PDX小鼠模型中，RC48-ADC显示出比trastuzumab或lamatinib更高的抑制肿瘤生长的潜力。在中国已经进行了两个阶段的研究，在经过大量预处理的晚期HER2疾病中，有一些疗效的迹象。一项第二阶段(NCT 03500380)试验正在进行招募病人，病人之前已经接受taxane and trastuzumab vs lapatinib + capecitabine。

针对其他靶点

Sacituzumab Govitecan

滋养层细胞表面抗原(trop-2)是一种糖蛋白，最初被认为是滋养层细胞膜标记物，但现在已知在包括乳腺癌在内的多种肿瘤类型中高表达。小鼠模型提示，trop-2信号在癌细胞行为中起着重要作用，包括增殖、血管生成、侵袭和传播。Sacituzumab Govtecan由一种抗TROP2抗体组成，该抗体与一种中等强度的irinotecan derivative (govitecan or SN-38）相连。相对较弱的细胞毒性作用(与更常用的Areistain或Maytansine类似物相比)可能被DAR为7.6(是T-DM1的两倍)所抵消。此外，已经证明，SACTUZUMAB可以促进ADCC。临床前的潜力最近在未选择的TNBC和ER/HER 2−患者的一个大的I期被证实，总的ORR约为30%，尽管中性粒细胞减少是一个重要的问题(42% grade 3/4),可能是连接剂不稳定，引起药物在血流中释放。108例TNBC病人，接受10 mg/kg剂量治疗，有效率为33.3%，PFS和OS分别为5.5个月和13个月。

Glembatumumab Vedotin

糖蛋白NMB(GPNMB)在包括乳腺癌(TNBC和HER2)在内的多种不同肿瘤中均有高表达，目前已被公认为乳腺癌细胞恶性行为的启动子。关键的是，在癌细胞中，GPNMB主要位于细胞膜上，而在正常细胞中，GPNMB更多的是细胞内的，这使得GPNMB成为ADC一个特别有趣的靶点。Glembatumabvedotin将单克隆抗GPNMB抗体(Glembatumab)与Areistatin衍生物(Vedotin)结合。在细胞系和PDX小鼠模型上进行的临床前研究表明，抗肿瘤作用与GPNMB的表达密切相关。

在乳腺癌方面，大量的临床数据可用于Glembatumab vedotin，表明疗效有限，有两项已公布的试验-一阶段/二期试验和一次II期试验，共治疗150多名患者，GPNMB患者获得实质性好处(普通人群中ORR为6%，GPNMB患者为40%)。最近，报告了计量试验的结果，即第2b阶段的试验，在GPNMB晚期TNBC中glembatumumab vedotin vs capecitabine ，但ADC没有明显的优势。因此，glembatumab vedotin不再处于活跃的开发阶段。

SAR566658

CA6是一种几乎完全在实体肿瘤中表达的Mucin1连接的水杨酸表位，使其成为ADC的一个有趣的靶点。ADC SAR 566658，抗CA6抗体huDS 6结合DM4。DM4是一种Maytansine衍生的抗微管药物。在一个剂量上升阶段I试验，高表达的CA6实体肿瘤(114例)。SAR 566658诱导了一些反应，导致CA6阳性TNBC患者四线 PhaseII研究(NCT 02984683)。

Ladiratuzumab Vedotin SGN-LIV1A

LIV-1是一种跨膜蛋白，促进上皮向间充质转化(EMT).它在乳腺癌中高表达，在正常组织中很少表达。Ladiratuzumab vedotin是一种将人源化的抗LIV-1抗体与auristatin类似物(Vedotin)结合在一起的ADC。

在第一阶段的研究中，在614份LIV-1状态筛选样本中，90%为阳性，68%的TNBC、82%的ER/HER 2−和73%的HER2阳性。高表达或中度表达的患者有资格接受至少两种治疗方案。TNBC队列(63名患者)的结果值得期待。目前该药物正在进行多阶段的I和II研究，包括在I-SPY2项目内进行研究。

PF-06647020（Pfizer）

蛋白酪氨酸激酶7(PTK 7)是Wnt通路中的一种受体酪氨酸激酶，在TNBC的肿瘤起始细胞(Tics)上高度富集。虽然它在肿瘤生物学中似乎没有发挥作用，但它的流行意味着利用它作为ADC的靶点的可能性。PTK7-ADC由一种抗PTK7抗体和一种Aur0101衍生物(Aur0101)组成，由一个可切割的基于瓜氨酸的偶联链连接。

继体外和PDX模型显示细胞毒性和肿瘤回归，PF-06647020已进入临床试验。包括29例TNBC患者在内的大量预先治疗的实体肿瘤的I期数据显示21%的ORR。第一阶段与Avelumab和Gedatolisib相结合的研究正在进行中。

PF-06647263（pfizer）

ephrin受体（Eph）的突变常出现在肿瘤组织中，一些证据表明正常Eph抑制肿瘤的活动信号传递，而其他证据表明其亲肿瘤效应。它们在正常细胞行为和冗余中的相关性使得,然而，Eph抑制有毒和无效，但仍然可能作为细胞毒性有效载荷传递的靶点。

PF-06647263是一种抗EFNA4（一种ephrin受体）的ADC结合物与calicheamicin，calicheamicin是一种DNA损伤剂。体外研究，特别是在EFNA4过压细胞系和PDX模型中进行的研究TNBC细胞株，已证实PF-06647263的有效。然而，第一阶段的结果（表2）令人沮丧，只有两个响应，导致TNBC试验终止。