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*仅供医学专业人士阅读参考 T-DM1是如何设计的呢？未来的探索方向又有哪些？乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例约226万例，占所有女性新发癌症总数的24.5%[1]。HER2阳性乳腺癌临床占比20%左右，预后较差。一系列研究表明，抗HER2治疗能显著改善患者预后[2]。其中HER2靶向的抗体药物偶联物（ADC）更是为HER2阳性乳腺癌治疗领域开创了崭新局面，T-DM1作为首个获批治疗乳腺癌的ADC药物，其结构设计和作用机制有哪些独到之处，且看潘跃银教授为您揭秘。潘跃银指出，T-DM1由曲妥珠单抗与DM1（美登素衍生物）通过稳定硫醚连接子偶联而成，人源化的曲妥珠单抗是一种IgG1型抗体，它与细胞表面表达的HER2具有很高的亲和性并且有效发挥人源化抗体抑制HER2过表达细胞生长的能力。T-DM1保留了曲妥珠单抗作用，可以抑制HER2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），抑制HER2过表达的人乳腺癌细胞中HER2胞外域的脱落[3]。并且体外研究显示，T-DM1的ADCC作用强于曲妥珠单抗，对靶细胞毒性作用更强[4]。大量临床前和临床研究表明，曲妥珠单抗与作用于微管的细胞毒药物联合使用能够发挥协同作用。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，进而阻滞细胞有丝分裂，导致细胞凋亡。综合考虑作用机制和作用效能，DM1是一类能够很好地与曲妥珠单抗进行偶联的细胞毒分子[3,5]。且研究表明，DM1比目前临床使用的化疗药物的抗肿瘤活性强25-4000倍（比紫杉醇强25-500倍，比阿霉素强100-4000倍）[6]。T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子，具有比较理想的药物抗体比（DAR）。尽管理论上较高的DAR值对应更强的药效，然而随着DAR增加，ADC的疏水性以及抗体分子天然结构受到的影响也会增加，最终导致药物分子的清除率增高，体内半衰期降低[7,8]。一项研究[9]针对MMAE（甲基澳瑞他汀E）与cAC10（抗CD30 的单克隆抗体）通过半胱氨酸偶联产生的具有不同DAR值的ADC药物进行了探索（根据MMAE载药量的不同，分别简称E2、E4、E8），针对CD30 系肿瘤细胞在体外测试了E2、E4、E8的抗肿瘤活性，结果表明体外效力随着载药量的增大而增强（IC50值E8<E4<E2）。研究还通过Karpas-299异种移植瘤小鼠模型，考察了ADC药物的最大耐受剂量（MTD）和药代动力学特性。在相同抗体剂量下，E4显示出与E8相当的体内抗肿瘤活性，而E2需要更高的剂量才能显示杀伤效力。且E2、E4、E8的MTD随着载药量增加而减少，分别为≥250mg/kg、100mg/kg、50mg/kg。这些说明随着DAR的增加，ADC药物并未获得更好的疗效。并且在药代动力学特性方面，该研究表明ADC药物的暴露量随着载药量的减少而增加，药物清除率随着载药量的增加而提高（分别从cAC10的3.8mL/day/kg逐步增加到4.4、6.0和19.2mL/day/kg）。这也解释了E8相比E4在体内并没有像体外一样表现出更高的活性。ADC药物加速清除的原因在于疏水性的增加[10]，疏水性是影响小分子药物整体理化特性的重要因素，虽然疏水性的增加通常会导致体外效力的提高，但它也伴随着溶解度差、代谢不稳定和非特异性脱靶效应等风险的增加[11]。DAR越高，抗体中潜在的偶联位点被占据的比例越高，以链间半胱氨酸偶联为例，这意味着完整二硫键的减少，会导致ADC分子疏水性增加，使得ADC分子发生聚集的敏感性提高。因而，对于某些DAR高的ADC药物而言，其抗体分子完整性被破坏的同时，更容易被清除体外[11,12]。潘跃银教授进一步指出，总之，当DAR过低时，未结合的抗体一般不参与抗肿瘤活性，通常与ADC竞争抗原结合。当DAR大于4时，ADC大量聚集可导致药物活性降低、肝毒性增加。这就解释了大多数ADC的DAR在3-4之间，即3-4个药物分子平均负载于一个抗体上。由此，T-DM1 DAR的确定，既要保证未偶联载药的裸抗体所占比例最小化，以降低裸抗体与ADC的竞争反应。并且偶联之后得到的ADC应尽量保持与裸抗体相似的疏水性质，以避免产物由于药代动力学性质改变而导致的半衰期降低[13,14]。此外，ADC的最佳DAR还与有效荷载的效力有关[8]，而不同有效载荷效力相差较大，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的效力相比微管蛋白抑制剂和破坏DNA的烷化剂弱10-100倍[15]，这也提示有效载荷效力较差的ADC药物可能需要相对较高的DAR，以保证足够的抗肿瘤活性。因此，经过慎重考虑，T-DM1的DAR值为3.5，以在较低裸抗体残留的前提下具有较高的生物活性［16,17］。潘跃银教授指出，连接子的稳定性对于ADC药物的整体毒副作用、药代动力学性质以及治疗指数均有影响。理想的连接子，能避免ADC在到达靶细胞之前过早地释放出效应分子，引起循环系统毒性对正常组织细胞造成的杀伤性。当ADC内化进入肿瘤细胞后，又必须保证效应分子在靶细胞内的有效释放。T-DM1采用不可裂解的硫醚连接子，不可裂解连接子与可裂解连接子相比的一大优势便是在循环系统中具有良好的稳定性[5,13,14]。日本一项关于T-DM1治疗转移性乳腺癌的I期药代动力学研究显示，血浆中游离DM1水平极低[18]。提示T-DM1的硫醚连接子稳定存在，且毒性可控。潘跃银教授强调，值得关注的是，ADC对正常细胞的毒性可通过靶点依赖性和非靶点依赖性机制发生，其中非靶点依赖性细胞毒性最重要的考虑因素是连接子的化学性质。美登素衍生物类ADC最初设计为含有二硫键的连接子，该策略假定，一旦ADC与细胞表面受体结合，ADC与受体形成的复合物将被内化并转运至内吞室，在该内吞室内被充分还原以释放美登素衍生物。但事与愿违，实验数据表明，核内体和溶酶体的氧化电位限制了含二硫键的ADC在细胞内的有效裂解。这些研究结果以及关于药代动力学和耐受性改善的其他观察结果，共同促进了将含有环己烷羧酸酯间隔基的硫醚连接子纳入曲妥珠单抗ADC的选择。其他研究表明，一旦T-DM1被内化，其抗体部分就会被快速降解，形成赖氨酸残基-连接子-DM1（lysine-Nε-MCC-DM1）作为杀灭肿瘤细胞的效应分子。由于该复合物是两性离子，不容易穿过邻近正常细胞的质膜，没有所谓的“旁观者效应”，不会对旁邻正常细胞产生杀伤作用。因此，也不会出现非靶点依赖性的毒副作用，总体安全性良好[3,6]。T-DM1采用赖氨酸残基偶联：不破坏抗体分子结构，保证稳定性 此外，ADC的抗体偶联位点主要有赖氨酸残基中的氨基和半胱氨酸链间二硫键被还原得到的巯基。由于美登素类衍生物具备巯基活性位点，出于选择性的考虑，其连接子一般选择与抗体赖氨酸残基上的氨基相连。并且T-DM1采用赖氨酸的氨基与活化的羧酸酯连接子通过酰胺键连接不会破坏抗体分子结构，也能保证ADC药物的稳定性[14,19]。潘跃银教授表示，基于T-DM1独特的结构设计和作用机制，不管是临床前还是临床研究，T-DM1都表现出较强的抗肿瘤活性。并且成为首个获批治疗乳腺癌的ADC药物。其关键Ⅲ期EMILIA临床试验共招募991例HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1组和拉帕替尼 卡培他滨组，结果显示，T-DM1组的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均较拉帕替尼 卡培他滨组延长（mPFS：9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65，P<0.001；mOS：30.9个月vs 25.1个月，HR=0.68，P<0.001），ORR也明显提高（43.6% vs 30.8%，P<0.001），且3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低[20]。此外，TH3RESAⅢ期临床研究纳入602例HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至 T-DM1 组和医师选择治疗方案组，结果显示T-DM1组mPFS、mOS均优于医师选择治疗方案组（mPFS：6.2个月 vs 3.3个月，HR=0.528，P<0.0001；mOS：22.7个月 vs 15.8个月，HR=0.68，P=0.0007）［21,22］。基于上述临床试验的显著疗效，2013年FDA批准T-DM1治疗既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗（TH方案）的HER2阳性转移性乳腺癌，2021年6月该适应证在中国获批上市，正式开启了我国晚期乳腺癌ADC治疗新时代。最后，潘跃银教授表示，迄今为止，T-DM1相关的临床研究有100多项。T-DM1证实了在乳腺癌中的卓越疗效和可控的安全性，目前已成为HER2阳性乳腺癌晚期二线以及早期乳腺癌新辅助治疗后有残留病灶患者的标准治疗，未来T-DM1作为一线或新辅助治疗的定位亟待更多的探索。相关的预测疗效和耐药的生物标志物以及其他评估方法的研究也在积极开展。并且T-DM1联合治疗策略的一系列研究已有阶段性成果披露，所有这些进展都将进一步推动并优化T-DM1的临床应用。同时，T-DM1在其他恶性实体瘤如肺癌、胃癌等的临床试验也在开展，T-DM1潜在的治疗活性还有望延伸至乳腺癌以外的实体瘤。总的来说，T-DM1的应用前景一片光明，并且作为HER2靶向ADC药物的“领航者”，对后续药物的研发也起着巨大的指引作用[23]。
潘跃银 教授 中国科学技术大学附一院主任医师、教授、博士生导师、博士后指导老师、江淮名医 115产业团队带头人 肿瘤教研室主任 安徽省肿瘤医院副院长 药物临床研究机构执行主任 安徽省肿瘤质量控制中心副主任 任中国临床肿瘤协会（CSCO）理事 CSCO转化医学专委会副主任委员 CSCO心脏安全专委会副主任委员 CSCO肺癌专家委员会常委 CSCO乳腺癌专家委员会常委 中国医师学会肿瘤分会全国委员 中国医师学会肿瘤多学科专委会常委 国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员 安徽临床肿瘤学会理事长 安徽省抗癌协会副理事长 中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫专家委员会委员等 安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员 安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等 获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI50余篇，包括Nature cell biology、 ACS NANO、JTO、CCR等 [1]Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer statistics for the year 2020：An overview[J]. Int J Cancer，2021.DOI：10.1002/ijc.33588.[2]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(17):6.[3] Barok M, Joensuu H, Isola J. Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014 Mar 5;16(2):209.[4]Junttila TT, Li G, Parsons K, et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011 Jul;128(2):347-56.[5]周磊, 张国宁, 王菊仙,等. 美登素类抗体药物偶联物研究进展[J]. 中国新药杂志, 2016(22):2521-2530.[6]LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, et al. Trastuzumab emtansine: a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer. Clin Cancer Res. 2011 Oct 15;17(20):6437-47.[7]Conilh L, Fournet G, Fourmaux E, et al. Exatecan Antibody Drug Conjugates Based on a Hydrophilic Polysarcosine Drug-Linker Platform. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 9;14(3):247.[8]朱梅英. 抗体药物偶联物:肿瘤治疗领域的'魔术子弹'[J]. 药学进展, 45(3):6.[9] Hamblett KJ, Senter PD, Chace DF, et al. Effects of drug loading on the antitumor activity of a monoclonal antibody drug conjugate. Clin Cancer Res. 2004 Oct 15;10(20):7063-70.[10]Lyon RP, Bovee TD, Doronina SO, et al. Reducing hydrophobicity of homogeneous antibody-drug conjugates improves pharmacokinetics and therapeutic index. Nat Biotechnol. 2015 Jul;33(7):733-5.[11]Buecheler JW, Winzer M, Tonillo J, et al. Impact of Payload Hydrophobicity on the Stability of Antibody-Drug Conjugates. Mol Pharm. 2018 Jul 2;15(7):2656-2664.[12]Pysz I, Jackson PJM, Barlow DJ, et al. UPLC-based assay to assess the hydrophobicity of Antibody-Drug Conjugate (ADC) payloads. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2020 Jun 1;1146:122075.[13]杨跃梅, 张伯彦, 黎燕,等. 靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2014, 41(1):45-50.[14]王彦明. 美登素类抗体药物偶联物研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2016(43):410-419.[15]Conilh L, Fournet G, Fourmaux E, et al. Exatecan Antibody Drug Conjugates Based on a Hydrophilic Polysarcosine Drug-Linker Platform. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 9;14(3):247.[16]Wakankar AA，Feeney MB，Rivera J，et al. Physicochemical stability of the antibody- drug conjugate trastuzumab- DM1：changes due to modification and conjugation processes. Bio⁃conjug Chem，2010,21(9):1588-1595.[17]Wakankar A，Chen Y，Gokarn Y，et al. Analytical methods for physicochemical characterization of antibody drug conjugates. MAbs，2011,3(2):161-172.[18]Yamamoto H, Ando M, Aogi K, et al. Phase I and pharmacokinetic study of trastuzumab emtansine in Japanese patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Jpn J Clin Oncol. 2015 Jan;45(1):12-8.[19]李明莹, 汪琳, 马宁宁. 定点偶联技术在抗体药物偶联物中的应用[J]. 药学进展, 45(3):8.[20]Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.[21]Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.[22]Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.[23]黎立喜, 马飞. 恩美曲妥珠单抗在乳腺癌中的临床研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 43(1):6.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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