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精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据学科的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，大连医科大学附属二院李曼教授和赵作伟教授团队展示一项关于“构建乳腺癌类器官模型”（P1895）的研究，在国内率先建立乳腺癌类器官活体样本库并验证药物敏感性，填补我国乳腺癌研究该领域的空白。《肿瘤瞭望》特邀李学璐医生、李曼教授和赵作伟教授等介绍该研究，为乳腺癌的类器官模型发展提供参考。  李学璐医生在ESMO现场大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤课题组壁报展示 精准医疗概述及类器官模型意义 ESMO 2015年初，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中启动“精准医疗计划”，随后在美国癌症研究协会年会（AACR）提出“精准治疗”的概念，开启肿瘤精准治疗的序曲。当前的肿瘤治疗正逐渐从对“症”治疗向对“基因”治疗转变，随着测序技术的出现，通过大量肿瘤患者基因异常数据的分析，筛选出对治疗敏感的药物靶点已逐渐成为现实，然而，构建大量模拟癌细胞体内特征的体外模型以验证药物敏感性还是“举步维艰”。荷兰Hans Clevers教授团队在这方面“功勋卓著”，最先提出“类器官”概念，证实肠干细胞能够形成类器官，开启了类器官研究的时代。之后研究者成功培养出前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等类器官模型，每个类器官与它们起源的患者癌症基因完全一致，与人类癌症细胞系、基因模式动物、人源化异种移植瘤模型（PDX）相比，类器官模型培养体系相对简单，操作时间和成本较少，且具有较高的成功率。因此，类器官模型在探寻驱动肿瘤发生的信号通路、寻找新的药物靶点和探索肿瘤精准医学研究方面意义非凡。 乳腺癌类器官模型发展情况 ESMO 2018年，Cell杂志报道Hans Clevers教授团队构建的全球首个100余例乳腺癌类器官的生物样本库，对类器官模型进行深入的组织病理学、基因表达、基因测序及药物敏感活性研究。然而，目前国内尚无可利用的乳腺癌类器官生物样本库。为了更好的针对乳腺癌患者的突变谱系和各种特殊病理类型乳腺癌进行肿瘤发生发展过程的研究，制定高效、精准、个体化治疗方案，建立中国人自己的乳腺癌生物样本库至关重要。 因此，大连医科大学附属二院乳腺肿瘤团队收集了2017年11月～2019年5月在大连医科大学附属二院行乳腺癌手术治疗的25例患者新鲜癌组织标本，基于Hans Clevers教授的类器官技术，成功构建17株乳腺癌类器官模型（成功率68%），详细流程见图1。 图1.乳腺癌类器官的构建流程 为了验证构建乳腺癌类器官的高保真性，我们分别应用H&E、IHC、WGS、RNAseq等方法，从组织学到基因组学、转录组学分别验证乳腺癌类器官能够有效代替原发肿瘤组织的特征（图2），能够有效地反应大部分肿瘤组织所具有的特性。 图2.乳腺癌类器官及原发肿瘤组织的典型病理图片 （来自一例患者） 此外，通过NGS测序发现多线治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在HER2基因点突变，加用曲妥珠单抗（Trastuzumab）获益。因此，大连医科大学附属二院团队进一步加大基础研究的力度，不仅构建携带HER2点突变的细胞株（T47D/MCF7）同时进行点突变的功能验证，发现携带HER2点突变的细胞株对曲妥珠单抗（Trastuzumab）和小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）有效，进一步构建具有HER2点突变HR+/HER2-型乳腺癌类器官模型，证实这一理论并明确乳腺癌类器官能为乳腺癌精准治疗提供具有临床价值的方案。在未来，大连医科大学附属二院团队将开发具有国际标准的乳腺癌类器官抗肿瘤药物筛选模型，为乳腺癌患者精准治疗提供新思路。 团队介绍 ESMO 李曼教授、赵作伟教授带领的团队由乳腺肿瘤基础医学研究者、乳腺肿瘤内科专家、乳腺外科专家等组成多学科交叉式团队，依托大连医科大学、大连医科大学附属第二医院，赵作伟教授为大连市肿瘤诊疗中心负责人，李曼教授为大连市恶性肿瘤个体化治疗工程中心负责人，建立了大连市乳腺肿瘤重点实验室。在过去的五年中课题组先后获得国家自然科学基金10余项、省部级课题10余项，发表SCI论文五十余篇，总影响因子IF达到150分，多次获得辽宁省科学技术进步二等奖，积累了良好的研究基础，团队发展已步入成长期，为该课题的开展奠定了良好的科研条件。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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