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小编最近在学习CNS文章的时候看到两篇文章，虽然研究领域不同，但都出现了一个关键词：铁死亡（ferroptosis），公众号以前介绍过这个概念（见推文：入门细胞铁死亡研究，这些基础知识你都知道吗？）。也可以看这篇综述：Ferroptosis: process and function. Cell Death Differ. 2016 Mar;23(3):369-79. doi: 10.1038/cdd.2015.158. 这篇综述里面介绍了关于铁死亡的已知事实： 铁死亡与凋亡、坏死、自噬在形态、生物和免疫指标以及关键调控因子上区别： 铁死亡研究可用的小分子和药物： 相关的信号通路等： 下面我们看两篇主刊文章的研究。 1. CD8+T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 2019 May 1. doi: 10.1038/s41586-019-1170-y. CD8+T细胞调节肿瘤细胞铁死亡（ferroptosis）参与肿瘤免疫治疗 文章研究的主要内容是：CD8+T通过释放IFNγ，抑制肿瘤细胞内SLC3A2和SLC7A11的表达，而SLC3A2和SLC7A11是谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统Xc-的组成亚基，IFNγ下调SLC3A2和SLC7A11的表达的结果是导致肿瘤细胞对胱氨酸（cystine）的吸收减少，进而促进脂质过氧化和铁死亡，即：CD8+T——IFNγ——SLC3A2和SLC7A11表达下调——Xc-转运胱氨酸异常——脂质过氧化和铁死亡： 正文内容的4张图： （1）免疫治疗活化的CD8+T细胞促进肿瘤细胞铁死亡（细胞和动物实验）： （2）IFNγ通过抑制Xc-促进肿瘤细胞铁死亡： （3）胱氨酸酶Cyst(e)inase和PD-L1阻断剂协同诱导细胞铁死亡： （4）Xc-成分（如SLC3A2）表达与免疫特性和患者预后的关系： 2. Selenium Drives a Transcriptional Adaptive Program to Block Ferroptosis and Treat Stroke. Cell. 2019 Apr 26. pii: S0092-8674(19)30327-7. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.032.硒通过转录适应性重编程阻断铁死亡和治疗中风。 文章研究的主要内容是：硒（Se）通过抑制铁死亡治疗中风，作用机制是通过增强转录因子TFAP2c 和Sp1对硒蛋白启动子的结合与转录，上调硒蛋白表达。另外，研究团队还构建了包含硒和胱氨酸的肽段，用于研究其治疗中风的效果，即：硒（Se）——转录因子TFAP2c 和Sp1——硒蛋白GPX4表达——铁死亡。
注：在Cell这篇文章的GA中，红色五角星标注的就是上篇Nature研究的关键分子：谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统xc-。 文章内容主要包括： （1）铁死亡刺激可诱导硒蛋白（如GPX4）表达：
（2）亚硒酸钠促进硒蛋白（如GPX4）大量转录保护神经元免于死亡
（3）硒蛋白GPX4依赖和非依赖的细胞死亡通路在硒（Se）抑制神经元死亡中发挥关键作用
（4）硒（Se）诱导硒蛋白GPX4 mRNA转录是通过转录因子TFAP2c 和Sp1实现的
（5）中风小鼠脑室内注射硒（Se）诱导硒蛋白GPX4等mRNA的表达和抑制细胞铁死亡：
（6）与硒（Se）相比，含硒肽Tat SelPep以Sp1依赖方式发挥功能，且治疗窗口更宽（至少6h）
（7）小鼠急性缺血性卒中模型含硒肽Tat SelPep2小时治疗可降低梗死面积
最后我们简单总结两篇文章： 两篇文章的分别研究的是铁死亡与肿瘤免疫治疗和中风的关系，研究背景是CD+T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用以及硒对中风的保护作用，从整体研究思路上说，第一步就是引入铁死亡，即分别建立CD+T细胞——（铁死亡）——肿瘤细胞杀伤和硒——（铁死亡）——神经元死亡这一关键点；接下来是确定影响铁死亡的作用机制，特别是明星分子（如nature文章的Xc-和Cell文章的GPX4），可选策略有：组学筛选（如RNA-seq）、文献报道等；接下来就是确定对明星分子具体调控方式，如Cell文章中转录因子TFAP2c和Sp1对GPX4等的转录调控，当然最后一般是研究的临床意义，如Nature文章的患者预后以及Cell文章开发的含硒肽。 |
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